C'est ainsi que le VIH décide de devenir actif
Les chercheurs ont découvert le mécanisme moléculaire qui sous-tend la décision du VIH de rester dans un état actif ou dormant. Cela peut conduire à de nouvelles thérapies qui fonctionnent en maintenant le virus dans un état de dormance permanente.
L'étude, dirigée par une équipe des Gladstone Institutes de San Francisco, en Californie, figure dans un article maintenant publié dans la revue Cellule.
Les résultats peuvent également expliquer les décisions relatives au sort des cellules qui se produisent ailleurs en biologie - comme la façon dont les cellules souches décident de rester en tant que cellules souches ou de se différencier en cellules spécialisées, y compris les cellules du cerveau ou du cœur, lorsqu'elles se divisent.
L'auteur principal de l'étude, le professeur Leor S. Weinberger, directeur du Center for Cell Circuitry des Gladstone Institutes, compare le processus à la façon dont nous «couvrons nos paris» lorsque nous prenons des décisions concernant les investissements financiers.
Pour «nous protéger contre la volatilité du marché», nous pouvons choisir de placer certains fonds dans des actions à haut risque avec des rendements potentiellement élevés et le reste dans des options à faible risque et à faible rendement.
«De même, explique-t-il, le VIH recouvre ses bases dans un environnement instable en générant à la fois des infections actives et dormantes.»
Réservoir latent du VIH
Une fois qu'il pénètre dans le corps humain, le VIH insère son matériel génétique dans l'ADN des cellules immunitaires «hôtes». Cela permet au VIH de forcer la machinerie de la cellule à faire des copies du virus.
Cependant, certaines cellules immunitaires infectées par le VIH passent dans un état dormant ou latent et ne produisent pas de nouveau virus. Le VIH peut se cacher dans ce «réservoir latent» pendant longtemps.
Les traitements anti-VIH actuels sont très efficaces pour réduire la quantité de virus actif dans le corps. Cependant, ils ne sont pas très bons pour lutter contre le VIH dormant, qui peut se réactiver dès que le traitement s'arrête. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles nous ne pouvons pas encore guérir le VIH.
Dans des travaux antérieurs, le professeur Weinberger et ses collègues ont montré que la latence du VIH «n'est pas un accident» mais une «tactique de survie» délibérée.
La tactique est «évolutivement avantageuse pour le virus» car dans les sites où le VIH pénètre pour la première fois dans l'organisme, il n'y a pas beaucoup de cellules immunitaires pour qu'il envahisse, et s'il les tuait toutes en étant pleinement actif, il n'en resterait plus continuer l'infection.
Le VIH exploite le «bruit d’expression génique»
En mettant certaines des cellules qu'il envahit dans un état latent, le VIH garantit que l'activation peut attendre que ces cellules aient été transportées dans les tissus où il y a beaucoup plus de cellules cibles, assurant ainsi une plus grande chance de survie et une infection continue.
L'équipe a découvert que le VIH est capable de générer un état actif ou dormant en tirant parti d'un phénomène normal à l'intérieur des cellules appelé «fluctuations aléatoires de l'expression génique».
En raison des fluctuations aléatoires de l'expression des gènes, que les scientifiques appellent également «bruit», deux cellules ayant exactement la même constitution génétique peuvent produire différentes quantités de la même protéine. La différence peut être suffisante pour influencer «la fonction et le destin» de la cellule.
Le VIH exprime ses gènes à l'intérieur de la cellule hôte en utilisant un mécanisme appelé «épissage alternatif», qui lui permet de découper son matériel génétique et de l'assembler dans une variété d'arrangements.
Épissage de gène inefficace
Dans leur étude, les chercheurs ont observé des cellules individuelles infectées par le VIH. Ils ont découvert que le virus utilise un type d'épissage pour contrôler le bruit aléatoire afin de décider du sort de la cellule hôte - qu'elle soit active ou dormante.
«Nous avons découvert», explique le co-auteur de la première étude, le Dr Maike Hansen, chercheur dans le groupe du professeur Weinberger, «que le VIH utilise une forme d'épissage particulièrement inefficace pour contrôler le bruit.»
«Étonnamment, si cela fonctionnait efficacement», poursuit-elle, «ce mécanisme produirait un virus beaucoup moins actif. Mais, en gaspillant apparemment de l'énergie à travers un processus inefficace, le VIH peut en fait mieux contrôler sa décision de rester actif. »
À l'aide d'outils de modélisation, de génétique et d'imagerie, l'équipe a pu identifier, pour la première fois, le stade du cycle de vie du VIH auquel l'épissage s'est produit.
Ils ont constaté que l'épissage inefficace ne se produit pas pendant la transcription - comme on le pensait auparavant - mais après celle-ci.
La transcription est le processus par lequel les instructions contenues dans l'ADN sont copiées dans l'ARN pour indiquer à la machinerie cellulaire ce qu'il faut faire ou quelles protéines fabriquer.
L'équipe conclut qu'un processus d'épissage inefficace est vital pour la survie du virus et que l'amélioration de son efficacité pourrait être un moyen de le vaincre en le maintenant en permanence dans un état latent.
«Le circuit d'épissage peut nous donner l'occasion d'attaquer thérapeutiquement le virus d'une manière différente.»
Prof. Leor S. Weinberger
