La désactivation de cette enzyme a inversé le prédiabète chez la souris
Cibler la chimie des céramides du corps de manière subtile pourrait conduire au développement de nouveaux traitements sûrs pour le diabète de type 2, les maladies cardiaques et d’autres troubles métaboliques.
C'est la suggestion que les scientifiques ont faite après avoir découvert qu'ils pouvaient inverser le prédiabète chez les souris obèses en faisant taire une enzyme responsable de la dernière étape de la production de céramide.
La désactivation de l'enzyme, appelée dihydrocéramide désaturase 1 (DES1), a abaissé les niveaux de céramide dans le corps, notent-ils dans un récent Science papier sur leur travail.
La désactivation de DES1 a également empêché les souris soumises à un régime riche en graisses de développer une stéatose hépatique et une résistance à l'insuline. Ces deux conditions sont les principaux facteurs de risque de maladie cardiaque et de diabète.
DES1 contrôle la conversion du dihydrocéramide en céramide avec un petit déplacement chimique de deux atomes d'hydrogène. Cette subtile altération insère efficacement une «double liaison dans le squelette» de la molécule lipidique.
Des études antérieures avaient déjà suggéré que la réduction des niveaux de céramide pourrait potentiellement inverser la maladie métabolique et le diabète. Cependant, les méthodes qu'ils utilisaient entraîneraient des effets secondaires graves.
«Les céramides comme prochain cholestérol»
La nouvelle étude emmène la recherche dans une direction thérapeutique plus prometteuse. Cela suggère qu'il pourrait être possible de réduire les niveaux de céramide de manière sûre avec une petite modification au bon moment du processus de production de céramide.
«Notre travail», explique le co-auteur principal de l'étude, le professeur Scott A. Summers, directeur du département de nutrition et de physiologie intégrative de l'Université de l'Utah à Salt Lake City, «montre que les céramides ont un rôle influent sur la santé métabolique.»
«Nous considérons les céramides comme le prochain cholestérol», ajoute-t-il.
Les scientifiques sont toujours en train de découvrir comment l'abaissement des céramides affecte le corps. Cependant, il existe des preuves, selon le professeur Summers, d'un lien entre les céramides et les maladies métaboliques.
Il dit que certains médecins effectuent déjà des tests de taux de céramide pour évaluer le risque de maladie cardiaque.
«Les céramides contribuent à la lipotoxicité qui sous-tend le diabète, la stéatose hépatique [stéatose hépatique] et les maladies cardiaques», notent les auteurs de la nouvelle étude.
Si les céramides peuvent être une cause de maladie, à quoi servent-ils dans le corps? Les chercheurs ont étudié cette question en évaluant l'impact du céramide sur le métabolisme.
Avantages et inconvénients du céramide
Dans une étude de 2013 sur le DES1 et les céramides, le professeur Summers et ses co-auteurs ont discuté de la façon dont l'obésité pouvait augmenter le risque de maladie métabolique et de la contribution des céramides.
La théorie est que chez les personnes obèses, les tissus du corps reçoivent une abondance de lipides qu’ils ne peuvent pas stocker, ce qui conduit à une accumulation de «molécules dérivées de graisse qui altèrent la fonction tissulaire».
Le professeur Summers et ses collègues ont découvert que les céramides déclenchent un certain nombre de processus qui augmentent le stockage des graisses dans les cellules. De plus, ils perturbent la capacité des cellules à obtenir de l'énergie à partir du sucre ou du glucose.
Les lipides ralentissent également le traitement des acides gras. Ils le font de deux manières: en amenant le foie à stocker plus d'acides gras et en réduisant la combustion des graisses dans les tissus.
Les céramides ont également d'autres fonctions. L'une d'elles consiste à renforcer les parois cellulaires.
Le professeur Summers suggère donc que parce que l'augmentation du stockage des graisses augmente les niveaux de céramides, il semblerait que les céramides jouent un rôle dans la protection des cellules contre la rupture pendant les périodes d'abondance, lorsque le corps augmente ses réserves de graisse.
Cependant, dans le cas de l'obésité, le céramide semble jouer le rôle d'un lipide toxique.
Les souris obèses avaient amélioré leur santé métabolique
Dans l'étude récente, les chercheurs ont abaissé les niveaux de céramide chez la souris en arrêtant la dernière étape de la synthèse du céramide. Pour ce faire, ils ont créé des souris génétiquement modifiées dans lesquelles ils ont pu désactiver le gène de DES1 chez les animaux adultes.
Ils ont développé deux façons de désactiver DES1: globalement et sélectivement. Dans l'approche globale, ils ont fait taire DES1 dans tout le corps. Dans l'approche sélective, ils ont désactivé l'enzyme dans des endroits sélectifs, comme dans le foie ou les cellules graisseuses.
Lorsqu'ils ont désactivé DES1 pour réduire les céramides chez des souris extrêmement obèses présentant une résistance à l'insuline et une stéatose hépatique, ils ont constaté que l'une ou l'autre approche fonctionnait. La santé métabolique des animaux s’est améliorée, même s’ils sont restés obèses.
Leurs foies se sont débarrassés de la graisse et leurs réponses à l'insuline et au glucose étaient aussi nettes que celles de souris saines et maigres. Après 2 mois d'observation, les animaux sont restés en bonne santé.
Le professeur Summers explique que bien que les souris n'aient perdu aucun poids, leur corps avait changé la façon dont elles traitaient les nutriments.
Dans une autre série d'expériences, l'équipe a constaté que la réduction des niveaux de céramide avant de placer les souris dans des régimes riches en graisses empêchait les animaux de prendre du poids et de développer une résistance à l'insuline.
«Nous avons identifié une stratégie thérapeutique potentielle qui est remarquablement efficace et souligne à quel point les systèmes biologiques complexes peuvent être profondément affectés par un changement subtil de la chimie.
Professeur Scott A. Summers
