Des chercheurs trouvent un nouveau combo de médicaments pour lutter contre le cancer
Les chercheurs ont découvert qu'une combinaison de médicaments particulière peut avoir un effet plus significatif contre le mélanome, un type de cancer qui survient généralement dans la peau, que d'autres médicaments.
Selon des études récentes, l'un des meilleurs moyens de bloquer le mélanome consiste à administrer des inhibiteurs de protéine kinase, qui empêchent l'action de certaines enzymes spécialisées.
Le principal inconvénient du traitement des personnes atteintes de ce type de cancer avec des inhibiteurs de protéine kinase est qu'elles acquièrent souvent une résistance aux médicaments, ce qui les rend inefficaces.
Cependant, des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology de Cambridge pensent avoir trouvé un moyen de renforcer l'effet des inhibiteurs de protéine kinase et de prévenir leur résistance.
Les spécialistes suggèrent que la combinaison d'inhibiteurs de protéine kinase avec des médicaments ribonucléases pourrait améliorer le traitement du mélanome.
Les ribonucléases peuvent «démêler» l'ARN, une molécule qui aide à coder et à décoder les gènes, ainsi qu'à réguler l'expression des gènes. Ils ont également mis en place un «bouclier» contre l'ARN viral, qui est le matériel génétique de certains virus agressifs.
«Nous avons découvert que ce médicament ribonucléase pouvait être associé favorablement à d'autres agents chimiothérapeutiques anticancéreux, et non seulement cela, le couplage avait un sens logique en termes de biochimie sous-jacente», explique le professeur Ronald Raines, auteur principal de la nouvelle étude.
Les chercheurs rapportent leurs conclusions dans le numéro actuel du Thérapeutique moléculaire du cancer journal.
Venir avec un nouveau médicament
Le professeur Raines et les chercheurs travaillant dans son laboratoire étudient les ribonucléases depuis environ 20 ans, dans le but de produire un nouveau médicament anticancéreux.
Dans le même temps, l'équipe de recherche a également étudié «l'inhibiteur de la ribonucléase», qui est la protéine qui bloque les ribonucléases. Ces protéines affectent négativement les cellules si leur activité n'est pas limitée.
L'inhibiteur de la ribonucléase lié à la ribonucléase avait une demi-vie (mesure de la durée pendant laquelle une substance peut maintenir son activité) d'au moins 3 mois, explique le professeur Raines.
«Cela signifie que si les ribonucléases envahissent les cellules, il existe un système de défense incroyable», ajoute-t-il.
Pour créer un médicament anticancéreux ribonucléase qu'ils pourraient tester dans des essais, les chercheurs ont modifié la ribonucléase afin que ses inhibiteurs s'y lient moins étroitement, donnant aux molécules liées une demi-vie de quelques secondes seulement.
L'équipe explique que dans un essai clinique de phase I, le médicament ribonucléase a réussi à stabiliser le cancer chez environ 20% des participants.
«Intersection fortuite de 2 stratégies»
Dans la présente étude, les chercheurs ont décidé de développer l'inhibiteur de la ribonucléase dans les cellules humaines plutôt que dans Escherichia coli (E. coli), qui avait été leur approche jusque-là.
Les chercheurs ont découvert que cette version pouvait établir des liaisons 100 fois plus fortes que les inhibiteurs produits dans E. coli, bien que les protéines soient structurellement identiques.
Lorsqu'ils ont cherché à savoir pourquoi les inhibiteurs de la ribonucléase produits dans les cellules humaines ont établi des liaisons aussi étroites, les chercheurs ont découvert qu'ils avaient des groupes phosphate supplémentaires, qui se fixent par un processus connu sous le nom de «phosphorylation» et qui semble leur donner une force supplémentaire.
De plus, la phosphorylation s'est produite grâce à l'action des protéines kinases, qui font partie d'une voie de signalisation appelée «ERK», qui se trouve également être hyperactive dans de nombreuses cellules cancéreuses.
Deux inhibiteurs de protéine kinase utilisés dans le traitement du mélanome - le trametinib et le dabrafenib - peuvent bloquer cette voie. Ces observations ont permis aux chercheurs de trouver le lien entre les ribonucléases et les protéines kinases, ce qui suggère une nouvelle double ligne d'attaque contre le cancer.
«C'était une intersection fortuite de deux stratégies différentes parce que nous avons pensé que si nous pouvions utiliser ces médicaments pour dissuader la phosphorylation de l'inhibiteur de ribonucléase, alors nous pourrions rendre les ribonucléases plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses.»
Professeur Ronald Raines
Une nouvelle approche prometteuse
En testant cette hypothèse sur des cellules de mélanome humain, les chercheurs ont constaté qu'elles étaient sur la bonne voie. Une combinaison d'inhibiteurs de kinase et de ribonucléase était plus efficace contre les cellules cancéreuses, et les chercheurs les ont administrées à des concentrations plus faibles.
L'inhibiteur de kinase a arrêté la phosphorylation de la ribonucléase, à la fois facilitant son activité contre l'ARN et la rendant moins potentiellement dangereuse pour la santé cellulaire.
À terme, les chercheurs visent à tester cette approche chez des personnes atteintes de cancer, espérant que le nouveau combo de médicaments empêchera les tumeurs cancéreuses de devenir résistantes aux traitements. La première étape, cependant, sera de tester la combinaison dans un modèle de souris.
L'équipe a également modifié génétiquement un groupe de souris qui ne produisent pas de ribonucléases. Ils visent à utiliser les souris pour mieux comprendre le fonctionnement naturel des ribonucléases.
«Nous espérons pouvoir explorer les relations avec certaines des nombreuses sociétés pharmaceutiques qui développent des inhibiteurs de la voie ERK, pour faire équipe et utiliser notre médicament ribonucléase de concert avec des inhibiteurs de kinase», déclare le professeur Raines.
