Comment pouvons-nous fabriquer de meilleurs médicaments contre le cancer? L'étude éclaire
Recherche publiée dans Biologie chimique cellulaire utilise une nouvelle méthode pour faire la lumière sur la façon dont les médicaments se lient à une nouvelle cible de cancer.
Tuer des cellules n'est pas difficile. Tuer les cellules cancéreuses tout en laissant les cellules saines intactes, cependant, est une autre affaire.
La chasse aux médicaments anticancéreux qui bloquent spécifiquement les enzymes qui permettent aux cellules cancéreuses de survivre mais ne causent pas de ravages dans les tissus sains est en cours.
Des chercheurs de l'Université d'Uppsala et de l'Institut Karolinska de Stockholm, tous deux en Suède - ainsi que des collègues de l'Université d'Oxford au Royaume-Uni - l'ont peut-être fait en développant une nouvelle technique qui montre comment les médicaments inhibent la nouvelle cible du cancer, la dihydroorotate déshydrogénase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - un professeur assistant au Département de microbiologie, de tumeur et de biologie cellulaire de l'Institut Karolinska - a déclaré Actualités médicales aujourd'hui sur les recherches de l’équipe.
«La possibilité de tuer sélectivement les cellules cancéreuses tout en laissant les tissus sains intacts a été récemment découverte par le laboratoire de Sonia Lain [… au] Karolinksa Institute qui a identifié les inhibiteurs de la DHODH dans un écran non biaisé […] pour une large activité anticancéreuse», a-t-il déclaré.
Mais étudier les médicaments qui désactivent efficacement les protéines liées à la membrane, telles que la DHODH, est techniquement très difficile. L'équipe a dû développer une nouvelle technique pour surmonter ces difficultés.
Chimie et simulation informatique
La DHODH est une enzyme située dans les membranes des mitochondries, les centrales électriques des cellules. Ici, il est impliqué dans la synthèse de nouveaux éléments constitutifs de l'ADN, le code génétique. Ce processus est vital pour la division cellulaire, et il a été démontré que son arrêt tue efficacement les cellules cancéreuses du sein.
L'utilisation d'une technique chimique appelée spectrométrie de masse native a permis à l'équipe de recherche de déterminer quelles molécules se lient à la DHODH.
Les scientifiques testent souvent de nouveaux composés médicamenteux sur des enzymes après leur isolement à partir de cellules. Cependant, les membranes cellulaires contiennent un large éventail de lipides - ou de molécules de graisse - alors le professeur Landreh et ses collègues ont étudié la DHODH en combinaison avec des lipides de mitochondries.
Les résultats de l’équipe montrent que le brequinar, un médicament anticancéreux potentiel, inhibe beaucoup plus fortement la DHODH en présence de lipides.
«À notre grande surprise, nous avons vu qu'un médicament semblait mieux se lier à l'enzyme lorsque des molécules lipidiques étaient présentes», explique le professeur Landreh.
Ensuite, Erik Marklund, Ph.D. - du Département de chimie de l'Université d'Uppsala - et son équipe ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour montrer comment ces interactions entre DHODH, lipides et brequinar se produisent.
Le médicament imite le substrat naturel
La coenzyme Q10 active la DHODH. L'analyse de Marklund a montré comment Q10 se lie à la DHODH: les lipides sont nécessaires pour stabiliser l'interaction entre les deux partenaires.
«Nos simulations montrent que l'enzyme utilise quelques lipides comme ancrages dans la membrane. Lorsqu'elle se lie à ces lipides, une petite partie de l'enzyme se replie dans un adaptateur qui permet à l'enzyme de soulever son substrat naturel hors de la membrane », explique Marklund.
«Il semble que le médicament, puisqu'il se lie au même endroit, profite du même mécanisme», ajoute-t-il.
Dans l'article, il recommande en outre que les inhibiteurs de la DHODH soient conçus pour capitaliser spécifiquement sur cette interaction entre l'enzyme et les lipides.
Commentant l'impact de la recherche, le co-auteur, le professeur Sir David Lane, de l'Institut Karolinska, a déclaré: «L'étude aide à expliquer pourquoi certains médicaments se lient différemment aux protéines isolées et aux protéines qui se trouvent à l'intérieur des cellules.»
«En étudiant les structures et les mécanismes natifs des cibles cancéreuses, il peut devenir possible d'exploiter leurs caractéristiques les plus distinctes pour concevoir de nouvelles thérapies plus sélectives.»
Professeur Sir David Lane
Comment l'équipe compte-t-elle utiliser cette découverte dans la lutte contre le cancer?
«Le groupe vise maintenant à exploiter la capacité de liaison membranaire spécifique de la DHODH pour mieux adapter ses inhibiteurs afin de permettre une inhibition plus spécifique de l'enzyme dans les cellules cancéreuses.» Le professeur Landreh a dit MNT.
