ALS: une nouvelle technique empêche les dépôts de protéines toxiques dans les cellules
La grande majorité des personnes qui développent la maladie neurologique rare, la sclérose latérale amyotrophique, ont une caractéristique commune: une accumulation toxique de protéine TDP-43 défectueuse dans les cellules nerveuses affectées.
Les preuves post-mortem suggèrent que 97% des personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont ces dépôts de protéines toxiques.
Il existe également des preuves que le TDP-43 défectueux se produit dans 45 pour cent des cas de démence frontotemporale, 60 pour cent de la maladie d'Alzheimer et 80 pour cent des cas d'encéphalopathie traumatique chronique.
Maintenant, des scientifiques de l'Université de Pittsburgh en Pennsylvanie ont développé une approche qui pourrait empêcher la formation de dépôts toxiques de TDP-43.
Ils ont recréé des conditions qui conduiraient à une accumulation de TDP-43 suivie de la mort cellulaire dans des cellules nerveuses humaines cultivées.
À ce stade, ils ont remarqué que les dépôts ne se formaient que lorsque certaines molécules ciblant le TDP-43 - à savoir les partenaires de liaison à l'ARN de la protéine - étaient manquantes. L'ajout d'une molécule qui pourrait imiter l'action des partenaires de liaison à l'ARN manquants a toutefois empêché la formation de dépôts de TDP-43 dans les cellules.
L'étude, qui figure désormais dans la revue Neurone, est unique en ce qu'il se concentre sur les protéines plutôt que sur les gènes.
«Au lieu de cela», explique l'auteur principal de l'étude Christopher J. Donnelly, Ph.D., qui est professeur adjoint de neurobiologie, «pour cibler le gène qui cause la maladie chez un sous-ensemble de patients, nous ciblons les protéines qui s'agglutinent en presque tous."
«Cela n’a jamais été fait auparavant», ajoute-t-il.
La SLA se situe sur un «spectre neurodégénératif»
La SLA, une maladie progressive, provoque la mort des cellules nerveuses, ou neurones, qui contrôlent le mouvement volontaire. Les cellules nerveuses qui meurent comprennent celles qui permettent aux gens de parler, de marcher et de mâcher.
Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), en raison de dossiers incomplets, on ne sait pas combien de personnes aux États-Unis sont atteintes de SLA.
Cependant, là où des rapports existent, ils suggèrent que «près de 16 000 personnes» avaient la SLA aux États-Unis en 2014, et environ 5 000 personnes par an apprennent qu'elles sont atteintes de la maladie.
Il n'existe actuellement aucun remède contre la SLA et il n'existe aucun traitement efficace qui ralentisse, arrête ou inverse la progression de la maladie. La SLA peut se développer à tout âge, mais elle se développe le plus souvent chez les personnes âgées de 55 à 75 ans, et les hommes sont légèrement plus susceptibles de la développer que les femmes.
La plupart des gens vivent 2 à 5 ans après l'apparition des symptômes, bien qu'il existe des cas dans lesquels les gens survivent plus longtemps. Le physicien et cosmologiste renommé Stephen Hawking, par exemple, est décédé 55 ans après avoir appris qu'il avait développé la SLA en 1963.
Dans leur contexte d'étude, le Dr Donnelly et ses collègues notent qu'en raison d'un «[s] chevauchement insignifiant de caractéristiques cliniques, génétiques et neuropathologiques», les scientifiques ont proposé que la SLA et la démence frontotemporale se situent à des points différents sur le même «spectre de maladies neurodégénératives . »
Une nouvelle approche étudie les protéines
Ils ont décidé d'étudier les protéines plutôt que les gènes car, comme l'explique le Dr Donnelly, «la grande majorité des patients atteints de troubles neurodégénératifs ne présentent pas de mutations spécifiques». Le moment était venu pour une enquête sur le TDP-43 car, grâce à la nouvelle technologie, il était possible d'observer les interactions de la protéine à l'intérieur des cellules. Cela n'était pas possible avant.
L'équipe a utilisé l'optogénétique, une nouvelle technologie dans laquelle les scientifiques peuvent utiliser des faisceaux lumineux pour pousser les molécules à l'intérieur des cellules vers certaines interactions.
Ils ont créé des conditions de maladie de type SLA dans une boîte, puis ont observé ce qui s'est passé lorsqu'ils ont poussé les protéines TDP-43 l'une vers l'autre.
Les scientifiques ont observé la mort des cellules nerveuses humaines après que les protéines TDP-43 se sont regroupées en elles.
Une enquête plus approfondie a révélé que les protéines ne formaient des dépôts toxiques qu'en l'absence de leurs partenaires de liaison à l'ARN.
Il semble que les partenaires de liaison à l'ARN protègent les cellules nerveuses en se fixant aux protéines TDP-43 et en les empêchant de s'agglutiner.
«Appâts-oligonucléotides» liés aux protéines
Inspirés par ce qu'ils ont vu, les chercheurs ont développé une molécule d'oligonucléotide qui cible et se fixe spécifiquement au TDP-43 comme un partenaire de liaison à l'ARN.
L'approche a fonctionné: l'équipe a vu comment les protéines ne formaient pas de dépôts en présence d'oligonucléotides introduits et que les cellules continuaient à vivre. Le Dr Donnelly dit qu'ils ont surnommé les molécules «appâts-oligonucléotides».
Lui et son équipe pensent que des approches similaires utilisant des molécules «maladie dans un plat» et «appât» pourraient fonctionner dans d'autres troubles neurodégénératifs impliquant des protéines défectueuses.
Celles-ci incluent la maladie d'Alzheimer, dans laquelle des enchevêtrements de protéines tau s'accumulent à l'intérieur des cellules, et la maladie de Parkinson, dans laquelle les cellules sont obstruées par des dépôts de protéine a-synucléine.
Cependant, il reste encore beaucoup de travail à faire pour traduire les résultats prometteurs du laboratoire en un traitement qui fonctionnera chez l'homme.
«Si vous pêchez, vous essayez d’utiliser des appâts pour piéger le poisson. Dans notre cas, nous laissons l'appât là-bas pour la protéine supplémentaire pour l'empêcher de s'agglutiner. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
