Pourquoi certains cancers du sein deviennent-ils résistants aux traitements?
La plupart des cancers du sein sont positifs pour les récepteurs des œstrogènes, ce qui signifie que les signaux reçus des œstrogènes, une hormone, favorisent la croissance des tumeurs. Pour empêcher ces cancers de se propager, des inhibiteurs d'œstrogènes sont généralement prescrits. Mais que se passe-t-il lorsque les tumeurs développent une résistance au traitement?
Des études suggèrent que «environ 70 pour cent» de tous les cancers du sein sont des récepteurs aux œstrogènes positifs (ER-positifs).
Ces types de cancer sont généralement traités avec des médicaments - tels que le tamoxifène et le fulvestrant - qui abaissent les niveaux de l'hormone ou inhibent les récepteurs des œstrogènes pour empêcher la propagation des tumeurs. Ceci est connu sous le nom de thérapie endocrinienne.
Cependant, environ un tiers des personnes traitées avec ces médicaments développent une résistance à ces derniers, ce qui a un impact négatif sur leurs chances de survie. Les mécanismes qui sous-tendent la résistance des tumeurs au traitement ne sont pas bien compris et posent actuellement un défi majeur.
Récemment, cependant, des spécialistes du Dana-Farber Cancer Institute de Boston, MA, ont fait des progrès significatifs pour découvrir ce qui se passe exactement dans le corps des personnes chez qui la thérapie endocrinienne ne fonctionne pas.
Le Dr Myles Brown - le directeur du Center for Functional Cancer Epigenetics à l'Institut - et ses collègues ont étudié comment certaines mutations géniques rendent les cellules cancéreuses plus résistantes, facilitant les métastases. Leurs découvertes, espèrent les scientifiques, pourraient éventuellement conduire à des approches plus efficaces pour les patients qui ne répondent pas bien aux traitements traditionnels.
Les résultats de l’étude de l’équipe ont été publiés dans la revue Cellule cancéreuse.
Les mutations qui entravent le traitement
Dans une étude précédente, le Dr Rinath Jeselsohn - qui a également codirigé la nouvelle recherche - et l’ancienne équipe ont constaté que les mutations du gène du récepteur des œstrogènes des cellules cancéreuses étaient en grande partie responsables de la résistance du cancer au traitement.
A cette occasion, les scientifiques ont observé ces mutations dans les tumeurs métastatiques de femmes qui avaient reçu une thérapie endocrinienne et n'y avaient pas répondu.
Suite à cette découverte, le Dr Jeselsohn et ses collègues ont analysé ces mutations à l’aide de modèles de laboratoire de cancer du sein ER-positif, notant qu’ils soutenaient la résistance du cancer aux médicaments tamoxifène et fulvestrant.
La nouvelle étude a révélé des mécanismes supplémentaires dont les chercheurs n'avaient pas connaissance auparavant.
En plus de permettre aux tumeurs de s'adapter à la privation d'oestrogène, les mutations génétiques étaient également responsables de l'activation de gènes qui permettraient aux tumeurs cancéreuses de se propager encore plus loin.
Ces mutations - qui permettent aux gènes d'acquérir des fonctions surprenantes et nouvelles - sont appelées mutations néomorphes.
Par conséquent, l'effet des mutations génétiques est double, permettant à la tumeur cancéreuse d'entreprendre deux «lignes d'attaque» distinctes en même temps.
«Même si les thérapies médicamenteuses sélectionnent des tumeurs qui peuvent se développer sans œstrogène», explique le Dr Brown, «les mutations confèrent également un avantage métastatique à la tumeur.»
Thérapie combinée pour les cancers résistants
Une fois qu'ils ont noté les effets des mutations sur les tumeurs du cancer du sein, le Dr Brown et ses collègues se sont tournés vers des outils modernes d'édition de gènes - à savoir CRISPR-Cas9 - pour identifier exactement quels gènes étaient au cœur des altérations liées aux récepteurs des œstrogènes.
Cela a révélé qu'un gène en particulier, appelé CDK7, pourrait bien se prêter comme cible pour de nouveaux traitements contre le cancer. Ce gène code normalement pour l'enzyme kinase 7 dépendant de la cycline.
Le Dr Brown et son équipe se sont particulièrement intéressés au potentiel de ce gène en tant que cible, car les recherches existantes ont déjà trouvé des moyens de bloquer l'expression de CDK7.
Nathanael Gray, également du Dana-Farber Cancer Institute, a expérimenté un inhibiteur de CDK7 il y a quelques années. Cet inhibiteur expérimental est appelé THZ1, et il a montré un potentiel comme une aide pour le fulvestrant.
La combinaison de fulvestrant et de THZ1 s'est avérée efficace à la fois dans les cultures cellulaires de cancer du sein ER-positif et dans les modèles animaux de la maladie, ralentissant considérablement la croissance tumorale.
Le Dr Brown et ses collègues croient qu'en mettant deux et deux ensemble, pour ainsi dire, grâce aux résultats combinés de toutes ces études menées par le Dana-Farber Cancer Institute, les spécialistes pourraient être en mesure de concevoir des traitements efficaces pour les cancers du sein ER-positifs. qui ne répondent pas à la seule thérapie endocrinienne.
«Ces résultats soutiennent le potentiel de cette combinaison en tant que stratégie thérapeutique pour surmonter la résistance endocrinienne causée par les mutants ER», suggèrent les chercheurs.
Le Dr Jeselsohn et ses collègues tentent actuellement de développer des inhibiteurs appropriés de CDK7, et ils «espèrent tester ces médicaments et développer un essai clinique pour des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ER-positif».
