La dégradation du transport dans les cellules cérébrales peut entraîner la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson
Après avoir étudié le processus chez la souris et la mouche, les scientifiques suggèrent que l’incapacité de transporter les machines moléculaires qui décomposent les protéines dans les cellules pourrait être au cœur de maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
La capacité de séparer les protéines endommagées, de mauvaise forme ou en surplus par rapport aux besoins est une fonction cruciale des cellules vivantes. Ce processus se produit à des emplacements spécifiques dans la cellule.
Certains de ces emplacements peuvent être à plus d'un mètre du corps cellulaire des neurones, ou des cellules nerveuses, car ils se trouvent le long de leurs axones, qui sont de longues fibres minces qui les relient à d'autres neurones.
Les cellules utilisent des machines moléculaires complexes appelées protéasomes pour décomposer les protéines sur leurs sites d'activité spécifiques.
L'une des caractéristiques de la maladie neurodégénérative est l'accumulation de protéines qui n'ont pas réussi à se décomposer.
Les exemples incluent l’accumulation de bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer et d’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson.
Au fur et à mesure que les protéines non dégradées s'accumulent, elles se collent les unes aux autres et à d'autres substances, obstruant les cellules cérébrales et perturbant leur fonction. Les cellules finissent par cesser de fonctionner et meurent.
Échec du transport
La nouvelle recherche, menée par des scientifiques de l'Université Rockefeller de New York, NY, soutient l'idée que le fait de ne pas transporter de protéasomes pourrait être une cause de l'accumulation de protéines qui se produit dans les maladies neurodégénératives.
Les chercheurs rapportent leurs conclusions dans deux articles récents - un sur Cellule de développement et l'autre dans PNAS.
«Il s'agit de la première étude à trouver un mécanisme par lequel les protéasomes sont déplacés vers les terminaisons nerveuses pour faire leur travail», explique le professeur Hermann Steller, auteur principal des deux études.
«Lorsque ce mécanisme est perturbé», ajoute-t-il, «il y a de graves conséquences sur la fonction et la survie à long terme des cellules nerveuses.»
Dans la première étude, lui et ses collègues ont étudié les protéasomes chez les mouches des fruits et les souris. Là, ils ont découvert que l'inhibiteur de protéasome 31 (PI31) est essentiel pour le transport des protéasomes dans les axones des neurones.
Il semble que PI31 aide les protéasomes à se coupler aux moteurs moléculaires qui les transportent, et favorise également le mouvement des moteurs. Sans PI31, le transport du protéasome cesse.
La manipulation des gènes apporte plus de lumière
Dans la deuxième étude, les chercheurs ont étudié plus en détail PI31 en manipulant son gène.
Ils ont conçu des souris avec des PI31 gènes dans deux types de cellules cérébrales qui ont de longs axones.
Avec le gène désactivé, ces cellules ne pouvaient pas produire de protéine PI31 et transporter des protéasomes.
Les scientifiques ont vu comment cela a conduit à une accumulation de protéines anormales aux extrémités des longs axones, ou «les extrémités distales des neurones».
Ils ont également vu que les neurones avec PI31 manquant semblaient étranges.
Les «défauts structurels» étaient particulièrement visibles au niveau des branches des axones et des synapses, qui forment les jonctions entre les neurones.
«Notamment, ces changements structurels sont devenus progressivement plus sévères avec l'âge», fait remarquer le professeur Steller.
Il explique que lorsqu'ils ont observé les souris avec ces défauts, cela leur a rappelé «les graves défauts comportementaux et anatomiques que nous voyons dans certaines maladies neurogénératives humaines».
Potentiel de nouveaux traitements
Les chercheurs pensent que leurs découvertes contribueront à accroître les connaissances sur le rôle de PI31 dans les maladies neurodégénératives.
Par exemple, il existe un type grave de la maladie de Parkinson qui frappe plus tôt dans la vie que d’autres types en raison d’une mutation du PARC15 gène.
Les scientifiques ont proposé cela parce que PARC15 interagit avec PI31, sa perturbation peut interférer avec l'activité du protéasome.
Les chercheurs explorent déjà comment utiliser le PI31 et les molécules avec lesquelles il interagit comme cibles médicamenteuses.
Ils espèrent que cela pourrait conduire à des traitements qui interviennent tôt dans le processus de la maladie puisque PI31 est actif pendant la formation précoce des cellules nerveuses.
Une autre voie qu'ils poursuivent est de savoir comment faire en sorte que le transport de protéasome interrompu à nouveau se déplace.
Bien que la nouvelle recherche se concentre sur les mécanismes de l'accumulation de protéines, le professeur Steller ne pense pas que ce soit une cause profonde, mais plutôt un symptôme de quelque chose de plus grand qui se passe.
«Nos travaux suggèrent que cela commence vraiment par un défaut local dans les protéasomes, entraînant l'échec de la dégradation des protéines essentielles à la fonction nerveuse.»
Professeur Hermann Steller
