La découverte de cellules souches pourrait améliorer les traitements de la leucémie et d'autres maladies
L'incapacité à obtenir des cellules souches du sang humain, ou cellules souches hématopoïétiques (CSH), de s'auto-renouveler en laboratoire freine les progrès dans le traitement de la leucémie et d'autres maladies du sang.
Maintenant, une nouvelle étude de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) suggère que la réponse peut résider dans une protéine particulière - dont l'activation peut considérablement étendre les CSH en culture.
L'équipe de l'UCLA a découvert qu'une protéine appelée MLLT3 est un régulateur clé de la fonction HSC. La protéine est présente à des niveaux élevés dans les CSH des fœtus humains, des nouveau-nés et des adultes. Cependant, les CSH en culture ont de faibles niveaux de MLLT3.
Dans un récent La nature papier, les chercheurs rapportent comment la manipulation du gène responsable de la fabrication de la protéine a conduit à une «expansion de plus de 12 fois des CSH transplantables».
L'auteur principal du document d'étude est Hanna K. A. Mikkola, professeur de biologie moléculaire, cellulaire et développementale à l'UCLA. Elle étudie les HSC depuis plus de 20 ans.
«Bien que nous ayons beaucoup appris sur la biologie de ces cellules au fil des ans», explique Mikkola, «un défi majeur demeure: faire en sorte que [les HSC] se renouvellent eux-mêmes en laboratoire.»
«Nous devons surmonter cet obstacle pour faire avancer le terrain», ajoute-t-elle.
Les HSC ont besoin d'une puissante capacité d'auto-réplication
Tous les tissus et cellules du corps dépendent des cellules sanguines pour se nourrir et se protéger. Pour accomplir une tâche aussi implacable et onéreuse, les cellules sanguines doivent être capables de se reconstituer. Chez les adultes, les cellules sanguines et les cellules de la peau ont la plus grande capacité de reconstitution de tous les tissus.
La tâche de fabriquer de nouvelles cellules sanguines incombe aux CSH. Chaque jour, le corps humain fabrique des milliards de nouvelles cellules sanguines, grâce aux CSH, qui fabriquent également des cellules immunitaires.
Les CSH résident dans la moelle osseuse, où ils se renouvellent automatiquement et se transforment en différents types de cellules sanguines et immunitaires.
Les personnes atteintes de certaines maladies du sang ou du système immunitaire - telles que la leucémie - ont besoin d'un approvisionnement frais en CSH pour fabriquer de nouvelles cellules. Pendant des décennies, les médecins ont utilisé des greffes de moelle osseuse pour augmenter leurs approvisionnements.
Cependant, il y a des limites à la mesure dans laquelle les greffes de moelle osseuse peuvent offrir une solution. Par exemple, il n’est pas toujours possible de trouver un donneur correspondant, ou le corps du receveur pourrait rejeter les cellules transplantées.
Un autre problème qui peut survenir est que le nombre de CSH transplantés peut ne pas être suffisant pour générer suffisamment de sang ou de cellules immunitaires pour traiter la maladie.
Le problème des CSH de culture
Les scientifiques ont essayé de cultiver des CSH en laboratoire comme alternative aux greffes de moelle osseuse. Cependant, diverses tentatives de transplantation de CSH en culture ont rencontré un problème commun: les CSH que les scientifiques ont retirés de la moelle osseuse perdent rapidement leur capacité d'auto-renouvellement en culture.
Une fois que les CSH perdent la capacité de faire de nouvelles copies d'eux-mêmes, le seul avenir dont ils disposent est soit de se différencier en cellules spécialisées, soit de mourir.
Pour la nouvelle étude, le professeur Mikkola et son équipe ont examiné ce qui est arrivé aux gènes lorsque les CSH ont perdu leur capacité à s'auto-renouveler en laboratoire.
Ils ont vu que certains gènes s'éteignaient lorsque cela se produisait. Les gènes qui s'éteignent variaient selon les types de cellules que les CSH formaient.
Pour y regarder de plus près, l'équipe a généré des cellules de type HSC à partir de cellules souches pluripotentes adultes qui ne pouvaient pas s'auto-répliquer, puis ont observé leur activité génique.
Cette expérience a montré qu'il existait un lien fort entre la capacité d'auto-renouvellement des CSH et l'activité du MLLT3 gène.
actif MLLT3 est une condition nécessaire
Il semble que la haute expression de MLLT3 assure un approvisionnement abondant de sa protéine, qui porte les instructions nécessaires pour que les CSH s'auto-renouvellent.
La protéine aide les machines du HSC à continuer de fonctionner pendant que la cellule se copie d'elle-même.
D'autres expériences ont révélé que l'insertion d'un actif MLLT3 gène dans le noyau des CSH en culture de laboratoire a augmenté leur capacité à s'auto-répliquer d'un facteur 12.
"Si nous pensons à la quantité de cellules souches sanguines nécessaires pour traiter un patient, c'est un nombre significatif."
Prof. Hanna K. A. Mikkola
D'autres études qui ont tenté d'amener les CSH à s'auto-renouveler en culture ont utilisé de petites molécules. Cependant, le professeur Mikkola et son équipe ont rencontré des problèmes avec cette approche.
Ils ont constaté que les cellules n'étaient pas en mesure de maintenir les niveaux de protéine MLLT3 et qu'elles ne fonctionnaient pas bien lorsque l'équipe les a transplantées chez des souris.
Combiner les deux méthodes
L'équipe a constaté que la combinaison de la méthode des petites molécules avec MLLT3 l'activation du gène a généré des CSH qui s'intègrent correctement dans la moelle osseuse chez la souris.
Ces CSH ont également produit tous les types corrects de cellules sanguines et ont conservé leur capacité à s'auto-renouveler.
Une préoccupation des scientifiques concernant la production de CSH transplantables en laboratoire est de s'assurer qu'ils fonctionnent correctement une fois qu'ils sont dans le corps.
Les CSH doivent être capables de s'auto-répliquer au bon rythme et ils ne doivent pas acquérir de mutations qui pourraient conduire à des maladies telles que la leucémie.
Il semble que garantir des niveaux stables de protéine MLLT3 répond à ces exigences.
Les chercheurs travaillent maintenant sur des méthodes de manipulation MLLT3 plus facilement et en toute sécurité.
