Maladie de Parkinson: les scientifiques trouvent une nouvelle cible pour détruire les amas de protéines
Le blocage d’une enzyme pourrait mettre un terme à l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques qui se produisent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Telle était la conclusion que les scientifiques du Georgetown University Medical Center (GUMC) à Washington, D.C. ont atteint après avoir étudié l'enzyme, appelée USP13, dans le cerveau des souris et des humains.
L'étude, qui figure dans la revue Génétique moléculaire humaine, pourrait être le premier à expliquer le rôle de l’USP13 dans l’accumulation toxique d’agrégats de protéines dans le cerveau.
Les accumulations de protéines sont appelées corps de Lewy, et elles se produisent également dans d'autres maladies neurodégénératives, y compris la démence à corps de Lewy et l'atrophie des systèmes multiples.
«Cette étude», explique l'auteur principal Xiaoguang Liu, professeur adjoint de neurologie au GUMC, «fournit de nouvelles preuves que l'USP13 affecte le développement et la clairance des amas de protéines du corps de Lewy, suggérant que le ciblage de l'USP13 pourrait être une cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson et d'autres similaires. formes de neurodégénérescence. »
Maladie de Parkinson et corps de Lewy
La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative qui affecte principalement le contrôle des mouvements. Les symptômes typiques comprennent les tremblements, la raideur et la bradykinésie, qui est une lenteur de mouvement.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson peuvent également éprouver des problèmes de sommeil, de l’anxiété, de la dépression, de la constipation et de la fatigue.
Selon l’American Parkinson Disease Association, environ 10 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie de Parkinson. Ce chiffre comprend environ 1 million de personnes aux États-Unis.
La maladie survient principalement après l’âge de 50 ans, mais il existe une forme plus rare appelée Parkinson précoce qui peut se développer à un plus jeune âge.
La maladie de Parkinson détruit des cellules dans une région du cerveau connue sous le nom de substantia nigra. Les cellules nerveuses de cette région communiquent en libérant un messager chimique appelé dopamine. Cette interaction facilite le «réglage fin» du contrôle des mouvements.
Les scientifiques ne savent pas exactement ce qui cause la mort des cellules libérant de la dopamine dans la maladie de Parkinson, mais les corps de Lewy figurent en bonne place sur leur liste de suspects.
Les examens post-mortem de personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont révélé des corps de Lewy dans les cellules nerveuses, ou neurones, de la substance noire et d’autres parties du cerveau.
Une protéine appelée alpha-synucléine est un composant principal de ces structures circulaires toxiques. Cependant, le rôle que joue cette protéine dans le cerveau sain n'est pas clair.
Balises alpha-synucléine et ubiquitine
Ce que les scientifiques savent, c'est que lorsque l'alpha-synucléine porte des étiquettes de la petite protéine ubiquitine, les enzymes viennent l'emporter pour la destruction. Le processus de marquage des protéines pour la clairance à l'aide d'étiquettes d'ubiquitine est appelé ubiquitination.
L'étude récente révèle que l'USP13 supprime les balises ubiquitine sur l'alpha-synucléine. En conséquence, les enzymes n'éliminent pas la protéine et s'accumulent pour former des corps de Lewy toxiques.
Les chercheurs ont montré que le blocage de l'USP13 dans des modèles murins de la maladie de Parkinson faisait disparaître les corps de Lewy et les empêchait également de se reformer.
Cela faisait suite à la découverte que le tissu cérébral post-mortem des personnes atteintes de la maladie de Parkinson contenait des niveaux élevés d'USP13.
L'équipe a également étudié la relation entre l'USP13, l'alpha-synucléine et une autre protéine liée à la maladie de Parkinson appelée parkin.
L'USP13 a empêché Parkin de faire son travail
Parkin aide à diriger la dégradation des protéines dans les cellules. Il détecte les étiquettes d'ubiquitine et cible la protéine marquée pour la dégradation. Les scientifiques ont identifié des liens entre certaines formes de la maladie de Parkinson et la «perte de la fonction parkin».
Il semble qu'en supprimant les étiquettes d'ubiquitine, l'USP13 empêche le parkin de transmettre l'alpha-synucléine au processus de gestion des déchets de la cellule.
En utilisant des modèles murins de la maladie de Parkinson, l’équipe a montré que le marquage et la destruction de l’alpha-synucléine augmentaient lorsque les souris manquaient d’USP13.
Il y avait également moins de destruction des cellules dopaminergiques chez ces souris et une amélioration de la fonction motrice.
Les chercheurs veulent maintenant développer un bloqueur de l'USP13 que les médecins peuvent utiliser dans le cadre d'une thérapie qui cible la clairance des protéines dans les maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson.
«La clairance des protéines neurotoxiques, y compris l'alpha-synucléine, peut dépendre de l'équilibre entre l'ubiquitination et la désubiquitination.»
Xiaoguang Liu, GUMC
