Comment les différences génétiques affectent-elles le risque de trouble bipolaire?
De nouvelles informations issues d'une étude récente sur la génétique et la biologie du trouble bipolaire pourraient améliorer le diagnostic et le traitement de la maladie débilitante.
Ainsi ont conclu les scientifiques du Picower Institute for Learning and Memory du Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge qui ont mené ces recherches novatrices.
Dans des travaux antérieurs, ils avaient déjà montré qu'une protéine appelée gène candidat de plasticité 2 (CPG2) aide à réguler la force des synapses dans les circuits cérébraux. Les synapses sont les connecteurs par lesquels les cellules nerveuses, ou neurones, se transmettent des signaux chimiques.
Dans la recherche plus récente, les chercheurs ont constaté que le cerveau des personnes atteintes de trouble bipolaire contenait des niveaux anormalement bas de CPG2.
Ils ont également lié des variantes spécifiques du gène de CPG2 à un dysfonctionnement des synapses. Ces mêmes différences génétiques se produisent chez les personnes atteintes de trouble bipolaire.
L'équipe rend compte des résultats dans un article qui figure désormais dans la revue Psychiatrie moléculaire.
«C'est une situation rare», explique l'auteur principal de l'étude Elly Nedivi, qui est professeur dans les départements de biologie et des sciences du cerveau et des sciences cognitives du MIT, «où les gens ont pu lier des mutations génétiquement associées à un risque accru de trouble de santé mentale à le dysfonctionnement cellulaire sous-jacent. »
«Pour le trouble bipolaire, c'est peut-être le seul et unique», ajoute-t-elle.
Elle et ses collègues ne suggèrent pas que les variantes génétiques qu'ils ont découvertes provoquent en fait un trouble bipolaire.
Ce qu'ils proposent, cependant, c'est que ces différences génétiques particulières pourraient rendre les gens plus vulnérables au trouble bipolaire.
Dans les modèles de laboratoire, par exemple, ils ont parfois observé un dysfonctionnement des synapses avec des variantes combinées plutôt que uniques.
Bipolaire et rôle du CPG2 dans les synapses
Selon l'Institut national de la santé mentale, environ 4,4% des adultes aux États-Unis auront un trouble bipolaire à un moment de leur vie.
Les personnes atteintes de trouble bipolaire connaissent des épisodes de manie et de dépression qui entraînent des changements extrêmes d'humeur, de niveau d'activité et d'énergie.
Les épisodes sont beaucoup plus graves que les «hauts et les bas» qui affectent la plupart des gens. Ils peuvent rendre très difficile l'exécution des tâches quotidiennes, s'entendre avec les gens, étudier et poursuivre une carrière.
Le trouble bipolaire est une cause majeure d'invalidité et de taux élevés de décès par suicide. Les médicaments ne fonctionnent pas toujours et toutes les personnes atteintes de bipolaire ne connaîtront pas une guérison complète entre les épisodes.
Le professeur Nedivi et son équipe étudient les synapses depuis de nombreuses années.
Ils ont découvert que CPG2 influence la force synaptique en aidant à réguler le nombre de récepteurs pour les signaux chimiques qui passent entre les neurones.
Faible CPG2 liée au trouble bipolaire
Le gène qui contient les instructions pour la fabrication de CPG2 est Spectrin Repeat contenant la protéine d'enveloppe nucléaire 1 (SYNE1).
En apprenant que les études avaient des variantes liées SYNE1 Pour augmenter le risque de trouble bipolaire, l'équipe a décidé d'étudier la biologie sous-jacente à la lumière de ses propres découvertes sur le CPG2.
Les chercheurs ont commencé par examiner les tissus cérébraux post-mortem de diverses banques cérébrales.
Les échantillons provenaient de personnes qui avaient reçu un diagnostic de trouble bipolaire ou d'autres conditions psychiatriques partageant certains de ses symptômes, comme la schizophrénie ou la dépression majeure. Ils ont également examiné des échantillons d'individus qui ne présentaient aucune de ces conditions.
Les examens ont révélé que seuls les tissus cérébraux de personnes atteintes de trouble bipolaire contenaient beaucoup moins de CPG2.
Les échantillons bipolaires ne montraient pas de niveaux inférieurs d'autres protéines connues pour jouer un rôle dans les fonctions synaptiques: seule la CPG2 était inférieure.
«Nos résultats», écrivent les auteurs, «montrent une corrélation spécifique entre les faibles niveaux de CPG2 et l'incidence du [trouble bipolaire] qui n'est pas partagée avec les patients atteints de schizophrénie ou de dépression majeure.»
Rechercher des liens vers SYNE1 variantes
Les chercheurs ont ensuite utilisé des outils de séquençage en profondeur pour rechercher SYNE1 variantes dans les échantillons de tissu cérébral bipolaire qui avaient montré des niveaux réduits de CPG2.
Ils ont concentré leurs efforts sur les régions du gène qui contrôlent l'expression de CPG2 et donc sur la quantité produite par les cellules.
Dans un autre exercice, ils ont également effectué des recherches dans les archives génomiques pour identifier des variantes dans les régions codant pour CPG2 de SYNE1. Les différences dans ce codage peuvent affecter la structure et la fonction de la protéine.
Dans des expériences avec des neurones en culture, l'équipe a ensuite examiné les effets cellulaires des deux types de variants: ceux de la région de modification de l'expression CPG2 de SYNE1 et ceux dans la région codante pour la protéine.
Effets de variantes simples et combinées
Les résultats ont montré que certains variants de gène modifiant l'expression n'avaient aucun effet sur le niveau de CPG2, tandis que d'autres le modifiaient de manière significative.
L'équipe a également trouvé deux exemples de variantes appariées qui réduisaient l'expression de CPG2 mais qui n'avaient aucun effet en tant que variantes uniques.
Il y avait également une gamme de résultats dans les expériences avec des variants codant pour les protéines. Ces identifiées SYNE1 différences qui ont modifié la structure ou la fonction de CPG2 de manière spécifique.
Par exemple, un SYNE1 variante réduit la capacité de CPG2 à se fixer aux «épines» qui contiennent des synapses excitatrices, tandis qu'une autre altère le cycle des récepteurs dans les synapses.
Les résultats révèlent à quel point SYNE1 les différences qui se produisent chez les personnes atteintes de trouble bipolaire peuvent perturber la fonction d'une protéine qui joue un rôle clé dans les connexions dans les circuits cérébraux.
Des recherches supplémentaires sont maintenant nécessaires pour déterminer comment le trouble bipolaire pourrait se développer à partir de ces perturbations cellulaires.
Le professeur Nedivi et son équipe envisagent d'examiner l'effet de certaines des variantes sur le comportement des animaux. Ils veulent également examiner de plus près certains des processus cellulaires perturbés et comment ils pourraient les résoudre.
Parallèlement à ces études, ils continueront à enquêter sur des échantillons humains pour en savoir plus sur les variantes de gènes spécifiques et leurs liens avec le risque et le développement du trouble bipolaire.
