Pourquoi les antidépresseurs échouent-ils pour certains?
La recherche a révélé une explication biologique pour laquelle certaines personnes souffrant de dépression ne répondent pas à une classe d'antidépresseurs que les médecins prescrivent généralement. Cela a à voir avec des différences fondamentales dans les cellules nerveuses qui produisent et utilisent la sérotonine.
La sérotonine est le messager chimique qui a un impact majeur sur les sentiments de bonheur et de bien-être.
Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que la perturbation des circuits cérébraux de la sérotonine est un facteur clé du trouble dépressif majeur. Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont une classe importante de médicaments qui cherche à remédier à cette perturbation en augmentant les niveaux de sérotonine aux jonctions nerveuses.
Cependant, pour des raisons qui ne sont pas claires, les ISRS ne fonctionnent pas pour environ 30% des personnes souffrant de dépression majeure. Maintenant, des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies de La Jolla, en Californie, et de la Mayo Clinic de Rochester, dans le Minnesota, ont peut-être résolu le mystère.
UNE Psychiatrie moléculaire L'article décrit comment, en étudiant les cellules de centaines de personnes souffrant de dépression majeure, l'équipe a découvert des différences qui pourraient expliquer la résistance aux ISRS.
«Ces résultats», déclare l'auteur principal de l'étude Fred H. Gage, président du Salk Institute et également professeur dans leur laboratoire de génétique, «contribuent à une nouvelle façon d'examiner, de comprendre et de lutter contre la dépression.»
Lui et ses collègues estiment que leurs découvertes offrent également un aperçu d’autres maladies psychiatriques qui impliquent une perturbation du système sérotoninergique cérébral, telles que la schizophrénie et le trouble bipolaire.
Dépression et réponse des cellules nerveuses aux ISRS
La dépression est l'une des principales causes d'incapacité qui touche tous les âges et contribue de manière majeure au «fardeau mondial de la maladie», selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'agence des Nations Unies estime qu'environ 300 millions de personnes dans le monde vivent avec cette maladie psychiatrique répandue.
Aux États-Unis, les National Institutes of Health (NIH) suggèrent qu'en 2017, environ 17,3 millions d'adultes, soit 7,1% de tous les adultes, ont déclaré avoir eu «au moins un épisode dépressif majeur» au cours des 12 mois précédents.
Pour l'étude récente, les scientifiques ont prélevé des cellules cutanées de plus de 800 personnes souffrant de dépression majeure et les ont transformées en cellules souches.
Ils ont ensuite persuadé les cellules souches de devenir des «neurones sérotoninergiques», qui sont les cellules nerveuses qui composent les circuits cérébraux de production et d'utilisation de la sérotonine.
L'équipe a comparé les neurones sérotoninergiques des «non-répondeurs aux ISRS» avec ceux des «répondeurs aux ISRS». Les non-répondeurs étaient les personnes souffrant de dépression dont les symptômes ne montraient aucune amélioration, tandis que les répondeurs étaient ceux dont les symptômes présentaient l'amélioration la plus spectaculaire du traitement par ISRS.
Dans des travaux antérieurs, les chercheurs avaient démontré que les cellules des non-répondeurs aux ISRS avaient plus de récepteurs de sérotonine, ce qui les faisait réagir de manière excessive au messager chimique.
Différences structurelles dans les cellules nerveuses
La nouvelle étude a exploré une facette différente de la non-réponse aux ISRS au niveau cellulaire. Il n'a trouvé aucune différence entre les cellules répondeurs SSRI et non répondeurs en termes de biochimie de la sérotonine. Cependant, il a révélé certaines différences structurelles fondamentales dans les cellules.
Ces différences concernaient la forme et la croissance des neurites - ou projections - qui transportent des signaux vers et depuis les cellules nerveuses.
Le développement du système nerveux repose sur un contrôle strict de la croissance des neurites. Selon une étude de 2018, la perturbation de ce processus peut entraîner des «troubles du développement et neurologiques».
L'équipe a découvert que les cellules nerveuses des non-répondeurs aux ISRS avaient des neurites beaucoup plus longs que celles des répondeurs aux ISRS. L'analyse génétique a également révélé une expression beaucoup plus faible des gènes PCDHA6 et PCDHA8 dans les cellules non répondantes.
Ces deux gènes appartiennent à la famille des protocadhérines et jouent un rôle clé dans la croissance et la formation des cellules nerveuses et des circuits cérébraux.
Quand ils se sont tus PCDHA6 et PCDHA8 dans les neurones sérotoninergiques sains, les chercheurs ont découvert que ceux-ci développaient également des neurites inhabituellement longs, tout comme les cellules nerveuses des non-répondeurs aux ISRS.
Avoir des neurites de mauvaise longueur peut perturber la communication dans les circuits cérébraux de la sérotonine, certaines régions ayant trop de trafic et d'autres pas assez. Cela pourrait expliquer, selon l'équipe, pourquoi les ISRS échouent parfois à traiter la dépression majeure.
«Cet article», conclut le professeur Gage, «avec un autre que nous avons récemment publié, fournit non seulement un aperçu de ce traitement courant, mais suggère également que d'autres médicaments, tels que les antagonistes sérotoninergiques, pourraient être des options supplémentaires pour certains patients.»
L'équipe a maintenant l'intention d'examiner de plus près le rôle des deux gènes de protocadhérine chez les non-répondeurs aux ISRS.
«Avec chaque nouvelle étude, nous nous rapprochons d'une compréhension plus complète des circuits neuronaux complexes sous-jacents aux maladies neuropsychiatriques, y compris la dépression majeure.»
Professeur Fred H. Gage
