Polyarthrite rhumatoïde: les scientifiques arrêtent les lésions tissulaires
Les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ont un mécanisme défectueux dans leur système immunitaire. La réparer pourrait arrêter l'inflammation et les lésions tissulaires que la maladie inflige au tissu synovial qui tapisse et protège les articulations.
Telles sont les conclusions auxquelles les scientifiques de la Stanford University School of Medicine en Californie sont arrivés après avoir démontré comment un composé expérimental était capable de réparer le mécanisme défectueux dans un modèle murin de polyarthrite rhumatoïde (PR).
Une étude qui apparaît désormais dans la revue Immunologie de la nature rapporte comment les chercheurs ont identifié le défaut des cellules T auxiliaires du système immunitaire et comment cela modifie leur comportement.
Le professeur Cornelia M. Weyand, chef de l'immunologie et de la rhumatologie, est l'auteur principal de l'étude.
Elle et ses collègues expliquent qu'une fois que les cellules T auxiliaires défectueuses pénètrent dans le tissu synovial, elles invoquent des cellules immunitaires agressives et déclenchent l'inflammation et la destruction des cellules synoviales normales.
Ils ont effectué des tests sur des souris avec des greffes de tissu synovial humain qui s'étaient enflammées à la suite d'injections de cellules T auxiliaires d'humains atteints de PR.
Le composé expérimental a arrêté le mécanisme défectueux dans les cellules T auxiliaires humaines et réduit leurs effets inflammatoires chez les souris.
L'équipe espère commencer prochainement des essais cliniques sur l'homme du composé ou de l'un de ses dérivés.
La polyarthrite rhumatoïde et le système immunitaire
La PR est une maladie qui provoque un gonflement, une raideur et des douleurs dans les articulations. D'autres symptômes comprennent des nausées, de la fatigue et des fièvres occasionnelles.
La maladie touche environ 1 personne sur 100. Bien qu'il puisse frapper à tout âge, il est plus fréquent chez les personnes âgées. En outre, les femmes sont plus susceptibles de le développer que les hommes.
Les experts ne savent pas exactement ce qui cause la PR. Ils ont cependant conclu qu'il s'agissait d'une maladie auto-immune, par laquelle le système immunitaire attaque les tissus sains de la même manière qu'il attaque les bactéries et les virus pathogènes.
Dans la PR, le système immunitaire attaque à plusieurs reprises la synovie, qui est la muqueuse douce des articulations qui empêche les os de se frotter.
La destruction de la synovie se produit également dans l'arthrose. Cependant, dans ce cas, les dommages proviennent de l'usure qui accompagne le vieillissement.
L'inflammation qui se produit dans la PR peut également endommager d'autres parties du corps. Cela peut doubler le risque de maladie cardiaque, par exemple.
Le professeur Weyand fait remarquer que si les médicaments existants peuvent soulager les symptômes de la PR, ils ne corrigent pas les cellules immunitaires errantes.
Elle et ses collègues ont appris que les cellules T auxiliaires défectueuses détournent leurs ressources cellulaires internes de la production d'énergie pour produire «une armée de descendants inflammatoires».
«Cette armée cellulaire», explique le professeur Weyand, «sort des ganglions lymphatiques, se dirige vers les tissus synoviaux, s'y installe et provoque les dommages inflammatoires qui caractérisent la polyarthrite rhumatoïde.»
Les cellules défectueuses détournent l'utilisation du glucose
L'étude récente s'appuie sur des travaux antérieurs dans lesquels l'équipe a observé certaines différences dans les cellules T auxiliaires des personnes en bonne santé et de celles atteintes de PR.
Par exemple, ils ont remarqué que dans la PR, les cellules T auxiliaires ont de faibles niveaux d'ATP, une molécule que tous les processus cellulaires utilisent comme unités d'énergie.
Cependant, malgré de faibles niveaux d'ATP, les cellules aberrantes envoient du glucose pour aider à fabriquer de nouveaux matériaux cellulaires au lieu de produire plus d'ATP. La fabrication de nouveaux matériaux cellulaires ne fait que causer des dommages supplémentaires.
Chez les personnes en bonne santé, les cellules T auxiliaires ne se comportent pas comme ça. En effet, lorsqu'ils détectent de faibles niveaux d'ATP, ils détournent le glucose vers la production de plus d'ATP.
Le mécanisme qui aide les cellules T à détecter un faible ATP repose sur une molécule appelée AMPK, qui surveille le rapport d'ATP et de deux des principaux produits en lesquels il se décompose.
Lorsque le rapport de l'ATP à ces produits de dégradation tombe en dessous d'un certain niveau, l'AMPK déclenche un interrupteur qui détourne le glucose de la fabrication de matériaux cellulaires vers la fabrication de carburant ATP.
«Lorsque votre maison est froide», explique le professeur Weyand, «vous devez jeter vos bûches dans votre cheminée, pas les utiliser pour construire une nouvelle maison dans votre jardin.»
Raison de l'échec de la surveillance de l'ATP
Dans une étude récente, le professeur Weyand et son équipe ont découvert la raison pour laquelle l'AMPK ne parvient pas à surveiller correctement l'ATP dans les cellules T auxiliaires chez les personnes atteintes de PR.
Ils ont identifié le mécanisme qui active l'AMPK. Le mécanisme, qui doit avoir lieu à la surface des lysosomes, implique un petit groupe de produits chimiques se fixant à l'AMPK.
Les lysosomes sont de petits sacs à l'intérieur des cellules qui jouent plusieurs rôles différents. Dans un rôle, ils agissent comme des recycleurs de débris cellulaires. Ils peuvent également effectuer plusieurs autres tâches en raison d'une gamme de récepteurs, d'enzymes, de canaux et de diverses autres protéines qu'ils arborent sur leurs membranes externes.
L’un des rôles du lysosome est de permettre à l’AMPK de s’insérer dans un grand complexe protéique à sa surface. À partir de là, l'AMPK peut ensuite détourner le glucose vers la fabrication d'ATP dans les cellules T auxiliaires qui sont tombées en dessous du seuil ATP.
Pour la nouvelle étude, le professeur Weyand et son équipe ont comparé les cellules T auxiliaires de 155 personnes atteintes de PR et du même nombre de personnes en bonne santé. Ils les ont également comparés à des cellules d'individus atteints d'autres types de maladies auto-immunes.
Ils ont découvert que les cellules T auxiliaires de personnes atteintes de PR, de personnes en bonne santé et de personnes atteintes d'autres maladies auto-immunes contenaient toutes la même quantité d'AMPK.
Cependant, la différence était que les molécules AMPK dans les cellules T auxiliaires de la polyarthrite rhumatoïde restaient inactives et n'apparaissaient pas sur les surfaces des lysosomes.
En outre, les molécules AMPK dans ces échantillons atteints de PR manquaient d'une caractéristique distincte qui était présente dans ceux des échantillons sains et d'autres échantillons auto-immuns. Ils manquaient de molécules d'acide myristique à leur extrémité arrière.
Réparation du mécanisme
Les chercheurs ont découvert que les cellules T auxiliaires de la polyarthrite rhumatoïde contenaient également des niveaux beaucoup plus faibles de l'enzyme NMT1. Cette enzyme aide à fixer l'acide myristique sur les extrémités arrière des protéines.
Après une enquête plus approfondie, l'équipe a découvert que les «queues» d'acide myristique aident à épingler l'AMPK à la surface des lysosomes.
Lorsque les chercheurs ont augmenté les niveaux de NMT1 dans les cellules T auxiliaires rhumatoïdes, ils ont découvert que les cellules sécrétaient moins de molécules inflammatoires.
Enfin, l'équipe a découvert que le composé expérimental A769662 peut activer l'AMPK même s'il n'est pas réellement épinglé à une surface de lysosome.
Le composé a «inversé» la production inflammatoire des cellules T auxiliaires de la polyarthrite rhumatoïde dans le modèle murin. Il a également réduit la tendance des cellules T auxiliaires à «s'infiltrer et endommager le tissu synovial humain chez les souris».
«Nous savons comment ces cellules immunitaires alimentent leur mauvais comportement. Et maintenant, nous avons montré que nous pouvons inverser ce comportement et faire en sorte que ces cellules se comportent comme elles le devraient. "
Professeur Cornelia M. Weyand
