Parkinson, démence: est-ce la clé du traitement préventif?
La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy sont toutes deux caractérisées par une fonction cérébrale altérée liée à la mort neurale. Une nouvelle étude historique a identifié comment l'un des principaux responsables des lésions neuronales - la protéine alpha-synucléine - nuit aux neurones.
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par une fonction motrice altérée et un sens de l’équilibre physique.
Ses symptômes proviennent de lésions et de mort des cellules cérébrales, également une caractéristique de la maladie neurodégénérative de la démence à corps de Lewy (DLB).
La DLB présente à la fois la fonction motrice altérée de la maladie de Parkinson et la perte de mémoire et d’autres types de déclin cognitif caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson peuvent également développer une forme de démence appelée «démence de la maladie de Parkinson».
Dans toutes ces maladies, le mauvais repliement - une mauvaise structuration - d'une protéine appelée «alpha-synucléine» conduit à la formation de dépôts qui interfèrent avec le bon fonctionnement des cellules cérébrales.
En règle générale, ceux-ci se forment dans les neurones de l'hippocampe, la région du cerveau qui joue un rôle clé dans les processus d'apprentissage, ainsi que dans la formation et le rappel de la mémoire.
Bien que l'on sache que des agrégats de protéines alpha-synucléine mal repliés conduisent finalement à la mort des cellules cérébrales, et donc à une forte altération de diverses fonctions cognitives, jusqu'à présent, les chercheurs n'ont pas compris les mécanismes sous-jacents qui conduisent à ce résultat.
Dans une nouvelle étude, la chercheuse principale Laura Volpicelli-Daley - qui travaille à l'Université de l'Alabama à la Birmingham School of Medicine - et ses collègues ont décidé de rechercher ces informations manquantes.
Leur article - qui est maintenant publié dans la revue Communications Acta Neuropathologica - explique quels changements ont lieu au niveau cellulaire dans le cerveau, après la formation d'agrégats d'alpha-synucléine et avant la mort neurale.
Volpicelli-Daley et ses collègues espèrent que leurs découvertes pourront éventuellement conduire à des traitements améliorés qui pourraient prévenir, voire aider à inverser, les lésions neuronales susceptibles de conduire à la démence.
«Dans la maladie de Parkinson, vous pouvez donner de la lévodopa pour améliorer la fonction motrice; mais il n'y a rien pour arrêter les symptômes non moteurs », explique Volpicelli-Daley.
Cartographie des changements neuronaux anormaux
Dans une étude précédente, Volpicelli-Daley et son équipe à l'époque ont développé un modèle expérimental de dépôts artificiels d'alpha-sinucléine in vitro, ce qui leur a permis de simuler le développement de ces agrégats dans les cellules cérébrales.
Aux fins de la nouvelle recherche, les scientifiques ont appliqué cette technique pour obtenir des agrégats d'alpha-sinucléine, qu'ils ont ensuite introduits dans les cellules cérébrales de souris.
Ensuite, ils ont étudié les changements survenus dans les neurones de l'hippocampe au bout de 7 jours - un moment où la mort des cellules cérébrales n'aura pas encore été déclenchée.
À ce stade, il y avait des niveaux élevés d'alpha-synucléine dans les axones des cellules cérébrales, les projections chargées d'envoyer des impulsions électriques qui transportent des informations entre les neurones.
Ce que Volpicelli-Daley et ses collègues ont découvert, c'est que les agrégats d'alpha-synucléine conduisaient à d'étranges défauts dans les «mécanismes de communication» des neurones de l'hippocampe.
Ainsi, il y avait une activité anormale à la fois aux terminaux présynaptiques (transmettant le signal) et postsynaptiques (recevant le signal) des cellules cérébrales. Et ces changements se sont produits quelque temps avant le déclenchement de la neurodégénérescence, suivie de la mort cellulaire.
«Il se passe clairement quelque chose avec les neurones avant qu'ils ne meurent», note Volpicelli-Daley, ajoutant: «Il y a une activité accrue au niveau du terminal présynaptique, le site du neurone qui libère des produits chimiques appelés neurotransmetteurs.»
«D'autre part», poursuit-elle, «il y a une diminution d'activité post-synaptique, le site du neurone voisin où ces produits chimiques libérés activent les systèmes messagers», ce qui «peut suggérer qu'il y a de la plasticité dans les neurones, c'est-à-dire le les neurones s’adaptent à l’activité accrue. »
Ce n'est pas un bon signe, car «avec le temps, cette activité anormale peut éventuellement conduire à la mort neuronale», comme l'explique Volpicelli-Daley.
«Une étude révolutionnaire»
Le travail des chercheurs ne s’arrête cependant pas à ces découvertes. L'auteur principal note que des recherches supplémentaires devraient être menées concernant l'alpha-synucléine (encore mystérieuse) elle-même et le rôle qu'elle joue généralement dans le fonctionnement des cellules cérébrales.
«La prochaine étape», dit Volpicelli-Daley, «examinera comment l'alpha-synucléine augmente l'activité présynaptique et s'il s'agit d'une perte de la fonction alpha-synucléine dans ce compartiment neuronal ou si elle est causée par la formation d'agrégats alpha-synucléine toxiques . »
Jeremy Herskowitz, qui est l’autre chercheur principal de cette étude, suggère que le travail de l’équipe constitue un nouveau jalon dans le paysage de la recherche sur la maladie de Parkinson et la démence.
«Il s'agit d'une étude révolutionnaire et l'une des premières à aborder des questions critiques et auparavant insaisissables concernant la façon dont l'alpha-synucléine toxique affecte la structure et la physiologie des neurones de la mémoire.
Jeremy Herskowitz
