Alzheimer: le mécanisme cellulaire élimine les protéines défectueuses
L’accumulation de protéines tau défectueuses est une caractéristique importante des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Les protéines défectueuses forment des enchevêtrements qui perturbent la fonction cérébrale et tuent les cellules nerveuses, ou neurones.
Maintenant, les scientifiques ont identifié une molécule qui joue un rôle essentiel en aidant à prévenir l'accumulation de protéine tau toxique dans le cerveau.
La molécule, qui porte le nom de tri des protéines vacuolaires 35 (VPS35), identifie et supprime les protéines tau défectueuses des neurones.
En utilisant des cellules humaines, des chercheurs de la Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) de l'Université Temple de Philadelphie, en Pennsylvanie, ont montré qu'ils pouvaient contrôler l'accumulation de tau en modifiant les niveaux de VPS35.
Ils décrivent les résultats dans un Psychiatrie moléculaire papier d'étude.
«Une grande partie de ce que fait le VPS35», déclare l'auteur principal de l'étude, le professeur Domenico Praticò, directeur du centre Alzheimer de LKSOM à Temple, «consiste à trier et transporter les protéines dysfonctionnelles vers les sites de dégradation.»
Le chercheur et ses collègues ont également découvert que l’effet du VPS35 sur le tau dépend de l’activité de la cathepsine D, une enzyme qui décompose les protéines dans les cellules.
Neurones vulnérables aux protéines défectueuses
Le repliement correct des protéines est nécessaire au fonctionnement cellulaire. S'ils ne se plient pas correctement, ils ne fonctionnent pas correctement et peuvent perturber les processus vitaux. Pour se protéger contre cela, les cellules disposent de mécanismes pour éliminer les protéines défectueuses.
Néanmoins, l'accumulation de protéines défectueuses se produit. Les neurones sont particulièrement vulnérables aux dépôts de protéines mal repliés en raison de leur biologie unique. Cette vulnérabilité pourrait expliquer pourquoi une accumulation de protéines défectueuse est souvent présente dans les maladies neurodégénératives.
Tau est l'une des protéines les plus courantes pour former des dépôts toxiques dans le cerveau. Les scientifiques appellent cette condition la tauopathie.
Des études antérieures ont déjà mis en évidence que des problèmes liés au VPS35 surviennent dans la maladie d’Alzheimer. Ces études ont également montré que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont moins de VPS35 dans leur cerveau.
Cependant, jusqu'aux recherches récentes, on ne savait pas comment VPS35 était lié à l'accumulation de tau.
Le professeur Praticò dit que lui et son équipe ont cherché à déterminer si le VPS35 a un rôle dans l'élimination du tau défectueux dans les cellules.
L'abaissement du VPS35 augmente les dépôts de tau
Pour leur étude, l’équipe a utilisé des tissus cérébraux de personnes atteintes de paralysie supra-nucléaire progressive (PSP) ou de la maladie de Picks. Ils ont choisi ces deux conditions car leurs dépôts de protéines toxiques proviennent uniquement de tau défectueux.
En revanche, le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer a tendance à accumuler des dépôts de deux protéines défectueuses: la bêta-amyloïde et la tau.
Les chercheurs ont découvert que les niveaux de VPS35 étaient 50% plus faibles dans les échantillons de PSP et de Picks que dans le tissu cérébral des personnes qui n’avaient pas de maladie neurodégénérative.
Dans des expériences sur des cellules humaines cultivées, ils ont constaté qu'ils pouvaient contrôler directement la quantité d'accumulation de tau en modifiant les niveaux de VPS35. De plus, ils ont découvert que l'effet dépendait de l'activité de la cathepsine D.
Il s'agit de la première étude à montrer que le VPS35 a un rôle dans la tauopathie.
Connectivité synaptique réduite de 40 à 50%
L'équipe a ensuite modifié les niveaux de VPS35 chez les souris avec une accumulation de tau dans leur cerveau. Ils ont montré que la réduction du VPS35 aggravait la mémoire et les capacités d’apprentissage des animaux et altérait le contrôle des mouvements.
Lorsque les chercheurs ont examiné les tissus cérébraux des animaux, ils ont découvert que l'abaissement du VPS35 avait perturbé les synapses dans les neurones et considérablement endommagé leur capacité à communiquer.
Les animaux ont perdu environ 40 à 50% de leur «connectivité synaptique» en raison de l'abaissement du VPS35.
L'équipe suggère qu'il serait possible de développer un médicament qui restaure la fonction du VPS35 dans les maladies neurodégénératives. Ils envisagent déjà d'étudier cette possibilité.
Le professeur Praticò suggère que cibler un mécanisme plutôt qu'une enzyme pourrait être une approche plus viable.
«Lorsque le tau persiste dans les cellules, c'est très mauvais pour les synapses, les endroits où les neurones se rencontrent et échangent des signaux.»
Professeur Domenico Praticò
