Ostéoporose: de nouveaux outils aident à identifier les gènes à risque potentiels
Une combinaison d'outils puissants a aidé les scientifiques à identifier deux nouveaux gènes qui pourraient contribuer à l'ostéoporose par leur effet sur la densité osseuse. La découverte pourrait conduire à de meilleurs traitements pour la maladie d'affaiblissement osseux.
L’étude, menée par des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) en Pennsylvanie, souligne l’importance de comprendre la géographie 3D du génome pour localiser les gènes responsables de la maladie.
L'équipe souligne que l'identification des variantes d'ADN, ou des différences, derrière les maladies, n'est pas nécessairement suffisante pour localiser les gènes à l'origine de la maladie. Les variantes, par exemple, pourraient être des déclencheurs de gènes dans d'autres parties du génome.
Dans un article qui figure désormais dans la revue Communications de la nature, les chercheurs décrivent comment ils ont sondé la géographie 3D de l'ADN dans les cellules de formation osseuse pour localiser les gènes susceptibles d'influencer la densité minérale osseuse.
Ils suggèrent que leurs méthodes pourraient également aider à étudier d'autres conditions génétiques, y compris les maladies pédiatriques.
«La géographie du génome n'est pas linéaire», déclare le co-auteur principal de l'étude Struan F. A. Grant Ph.D., qui est directeur du Center for Spatial and Functional Genomics au CHOP.
«Parce que l'ADN est plié en chromosomes», explique-t-il, «des parties du génome peuvent entrer en contact physique, permettant des interactions biologiques clés qui affectent la façon dont un gène est exprimé. C’est pourquoi nous étudions la structure tridimensionnelle du génome. »
L'ostéoporose et le génome
L'ostéoporose est une maladie qui affaiblit progressivement les os et augmente le risque de fracture, en particulier au niveau du poignet, de la colonne vertébrale et de la hanche.
Le tissu osseux est vivant et ajoute perpétuellement de nouveaux os et enlève de vieux os. Dans l'enfance, le processus favorise la formation de nouveaux tissus, permettant aux os de se développer et de devenir plus forts.
Cependant, au fur et à mesure que les gens vieillissent, la formation osseuse atteint son maximum, puis retarde de plus en plus l'ablation osseuse, ce qui fait que les os deviennent de moins en moins denses et plus faibles.
Les National Institutes of Health (NIH) estiment qu'il y a plus de 53 millions de personnes aux États-Unis qui souffrent déjà d'ostéoporose ou sont à haut risque de la développer en raison de la faible densité minérale osseuse.
Les scientifiques ont découvert le génome humain il y a plus de 10 ans. Depuis lors, de nombreuses études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont identifié des variantes ou des séquences de blocs constitutifs de l'ADN, qui sont plus courantes chez les personnes atteintes de maladies particulières.
Dans leur article d'étude, le Dr Grant et ses collègues affirment que l'ostéoporose a «une composante génétique essentielle».
Cependant, ils continuent en expliquant que si le GWAS a découvert des variantes d'ADN qui sont «solidement associées à la densité minérale osseuse», ce n'est pas la même chose que de trouver les gènes qui contrôlent réellement le processus de formation osseuse.
«Cartographie variant-à-gène» en 3D
Ainsi, le but de leur étude était d'utiliser les localisations dérivées de GWAS de variantes de densité minérale osseuse dans un exercice de «cartographie variant-à-gène» en 3D haute résolution dans les ostéoblastes humains, qui sont des cellules qui fabriquent de l'os nouveau.
Cet exercice consistait à analyser la géographie 3D de l'ADN étroitement plié et emballé dans les chromosomes. En utilisant une technique spéciale de «génomique spatiale», l'équipe a pu cartographier les «interactions à l'échelle du génome» entre les variantes de densité minérale osseuse dérivées du GWAS et le reste du génome.
Ce faisant, ils ont observé des «contacts cohérents» avec des gènes causaux potentiels d'environ 17 pour cent des 273 emplacements de densité minérale osseuse dérivés du GWAS qu'ils ont étudiés.
Cela a conduit à l'identification de deux nouveaux gènes ayant un «rôle causal» potentiel dans l'ostéoporose: ING3 et EPDR1. L’équipe a confirmé le rôle important des gènes en démontrant que leur mise sous silence empêche les ostéoblastes de former un nouvel os.
Les chercheurs notent qu'il pourrait y avoir plus de «gènes causaux» en plus de ceux-ci. Cependant, ils soulignent également que la variante qui renvoie à ING3 est fortement lié à la densité osseuse du poignet, qui est le «site de fracture le plus courant chez les enfants».
Ils suggèrent que d'autres études sur les voies biologiques impliquant ING3 pourrait conduire à de nouveaux traitements pour renforcer les os et prévenir les fractures.
Lui et son équipe travaillent déjà avec d'autres groupes au CHOP et dans d'autres institutions pour créer des «atlas» variant à gène pour d'autres types de cellules. Ceux-ci devraient s'avérer utiles pour le développement de nouveaux traitements pour de nombreuses maladies, y compris «les cancers pédiatriques, le diabète et le lupus», déclare le Dr Grant.
«Nous avons identifié deux nouveaux gènes qui affectent les cellules de formation osseuse pertinentes pour les fractures et l'ostéoporose. De plus, les méthodes de recherche que nous avons utilisées pourraient être appliquées plus largement à d’autres maladies à composante génétique. »
Struan F. A. Grant Ph.D.
