Alzheimer: cet anticorps peut stopper les lésions cérébrales
Les anticorps qui peuvent éliminer les plaques de protéines toxiques dans le cerveau des souris peuvent conduire à des traitements qui arrêtent les lésions cérébrales causées par la maladie d'Alzheimer.
Telle est la conclusion à laquelle les chercheurs sont arrivés après avoir étudié des anticorps qui ciblent la protéine apolipoprotéine E (APOE) dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer.
L’un des anticorps qu’ils ont testés a réduit de moitié les niveaux de plaques toxiques dans le cerveau des souris.
Les chercheurs suggèrent également que, comme les anticorps ne ciblent que la protéine APOE dans les plaques, pas les plaques elles-mêmes, ils ne provoqueraient probablement qu'une petite réaction immunitaire.
Une réponse immunitaire importante, cependant, peut enflammer le cerveau.
Les chercheurs rapportent leurs conclusions dans un article sur le point d'être publié dans le Journal d'investigation clinique.
La maladie d'Alzheimer détruit les cellules cérébrales
La maladie d'Alzheimer tue les neurones, ou cellules cérébrales, et érode progressivement notre capacité à nous souvenir, à penser, à tenir une conversation, à prendre des décisions et à prendre soin de nous-mêmes.
C'est le principal type de démence et la sixième cause de décès aux États-Unis, où 5,7 millions de personnes vivent avec la maladie.
À mesure que la population américaine vieillit, le fardeau de la maladie d'Alzheimer et d'autres démences devrait passer de 277 milliards de dollars à 1,1 billion de dollars entre 2018 et 2050.
Bien que les modifications du tissu cérébral se produisent avant l’apparition des symptômes comportementaux de la maladie d’Alzheimer, on ne sait pas exactement ce qui cause la maladie et il n’existe actuellement aucun remède ou traitement qui la ralentisse efficacement.
Au fur et à mesure que la maladie progresse, elle perturbe le métabolisme, la réparation et la communication dans et entre les cellules cérébrales, ce qui les amène à cesser progressivement de fonctionner et à mourir.
Plaques de protéines toxiques
En examinant les tissus cérébraux de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer au moment de leur mort, les chercheurs ont beaucoup appris sur les changements moléculaires et biologiques qui se produisent à mesure que la maladie progresse.
L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer réside dans les dépôts, ou plaques, de protéines qui s’accumulent à l’extérieur des cellules cérébrales et perturbent leur fonction.
Le composant principal des plaques est constitué de fragments d'une protéine précurseur amyloïde naturelle, dont l'un - appelé bêta-amyloïde 42 - est considéré comme particulièrement toxique pour les cellules cérébrales.
«Beaucoup de gens», explique l'auteur principal de l'étude David Holtzman, qui est professeur et directeur du département de neurologie de la Washington University School of Medicine à St. Louis, MO, «accumulent de l'amyloïde pendant de nombreuses années, et le cerveau peut tout simplement» t m'en débarrasser.
Le professeur Holtzman et son équipe sont désireux de trouver un moyen d'éliminer les plaques du cerveau, de préférence avant d'avoir une chance d'infliger les dommages qui perturbent la fonction cérébrale.
Cibler la protéine APOE
Le port d’une variante du gène APOE est l’un des facteurs de risque les plus importants de développer la maladie d’Alzheimer.
Porter une variante qui augmente le risque de maladie n'est pas la même chose que d'hériter de la maladie. Certaines personnes peuvent avoir la variante à plus haut risque du gène et ne jamais développer la maladie.
Le gène APOE indique aux cellules comment fabriquer la protéine APOE, qui se combine ensuite avec des lipides pour produire des lipoprotéines qui aident à transporter le cholestérol et d'autres graisses dans le sang. Ceci est important pour préserver la santé des vaisseaux sanguins et prévenir les maladies cardiovasculaires.
Cependant, le fait de porter la version e4 d’APOE augmente le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Bien que l'on ne sache pas clairement comment cela est lié à la cause de la maladie, les scientifiques ont découvert que cela était lié au fait d'avoir plus de plaques amyloïdes dans le cerveau. Les plaques amyloïdes contiennent également de petites quantités de protéine APOE.
Dans des travaux antérieurs, le professeur Holtzman et ses collègues ont montré comment une molécule à base d'ADN connue sous le nom d '«oligonucléotide antisens» - qui interfère avec la production de la protéine APOE - réduisait de moitié les lésions cérébrales dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer.
Cependant, si la réduction des dommages causés par les plaques est une réalisation importante, une encore meilleure serait de s'en débarrasser complètement. C'est pourquoi l'équipe s'est lancée dans la nouvelle étude.
Cibler la protéine APOE avec des anticorps
Lorsqu'ils ont exploré comment les anticorps pourraient aider, les chercheurs ont découvert qu'il existe un groupe d'entre eux qui se fixe à la protéine APOE. Il s'agit d'une action qui invite les cellules immunitaires en patrouille à se débarrasser de l'anticorps et de la protéine attachée.
Cela les a amenés à se demander si le fait de convoquer des cellules immunitaires pour emporter des anticorps liés à la protéine APOE dans les plaques pourrait également les amener à emporter la protéine amyloïde toxique.
Ils ont décidé de tester l'idée chez des souris qui portaient un gène APOE humain et avaient été génétiquement modifiées pour développer des plaques amyloïdes toxiques.
Les chercheurs ont développé un groupe d'anticorps capables de reconnaître et de se fixer à la protéine APOE humaine.
Ils ont mis les souris dans différents groupes et leur ont donné des injections hebdomadaires. Chaque groupe a reçu un anticorps différent, un groupe recevant un placebo. Cela a continué pendant 6 semaines, après quoi les chercheurs ont examiné le cerveau des souris.
Les résultats ont démontré que les niveaux de plaque étaient divisés par deux dans le groupe de souris ayant reçu un anticorps appelé HAE-4.
Les chercheurs ont également découvert que l'anticorps n'affectait que la protéine APOE dans le cerveau; il n'affectait pas les taux sanguins. Il s'agissait d'un résultat significatif - quoique quelque peu mystérieux - étant donné le rôle important que joue la protéine APOE dans le transport sanguin des graisses et du cholestérol.
Potentiel d'effets secondaires réduits
Lorsqu'ils ont approfondi leurs recherches, les chercheurs ont découvert que la structure de la protéine APOE dans les plaques cérébrales est différente de celle de la protéine APOE dans le sang.
«L'anticorps HAE-4 n'a reconnu que la forme trouvée attachée aux plaques dans le cerveau», explique le professeur Holtzman.
Des essais d'anticorps susceptibles d'éliminer les plaques sont déjà en cours. Cependant, les chercheurs soulignent que bon nombre d'entre eux sont des anticorps qui se lient à la plupart des molécules des dépôts toxiques. Par conséquent, ils peuvent déclencher une réaction immunitaire importante qui enflamme le cerveau.
Le professeur Holtzman dit que leur espoir est qu'en utilisant des anticorps qui se lient uniquement à la protéine APOE dans le cerveau, ils pourraient encore réussir à éliminer les plaques, mais, en raison de «moins d'activation immunitaire […], nous pourrions ne pas voir le côté indésirable. effets."
Lui et ses collègues se lancent maintenant dans de nouvelles recherches pour découvrir des anticorps qui ont le même effet qu'ils ont vu chez les souris et qui peuvent être utilisés en toute sécurité chez les humains.
«En supprimant les plaques, si nous commençons assez tôt, nous pourrons peut-être arrêter les changements dans le cerveau qui entraînent l'oubli, la confusion et le déclin cognitif.»
Professeur David Holtzman
Certains des auteurs ont déclaré des intérêts dans un brevet déposé conjointement avec Denali Therapeutics, qui a aidé à développer les anticorps et financé en partie l'étude. Le professeur Holtzman est également consultant pour la société, comme il le fait pour plusieurs autres sociétés de biotechnologie.
