Cancer du cerveau agressif: pourquoi l'immunothérapie échoue-t-elle?
Nouvelle recherche qui apparaît maintenant dans la revue Médecine de la nature ont examiné les tumeurs du glioblastome et les résultats rapprochent les scientifiques de la compréhension des raisons pour lesquelles cette forme de cancer du cerveau ne répond pas aussi bien à l'immunothérapie que les autres cancers.
L'immunothérapie est un type de traitement qui vise à renforcer le système immunitaire dans la lutte contre le cancer.
La thérapie s'est avérée très efficace contre divers cancers agressifs, tels que le cancer du sein triple négatif.
Cependant, l'immunothérapie aide en fait moins de 1 personne sur 10 atteinte de glioblastome.
Il s'agit d'une forme de cancer du cerveau avec une perspective médiane de seulement 15 à 18 mois.
Alors, pourquoi l'immunothérapie ne fonctionne-t-elle pas aussi efficacement dans ces tumeurs? Une équipe de scientifiques dirigée par Raul Rabadan, Ph.D. - un professeur de biologie des systèmes et d'informatique biomédicale à l'Université Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons à New York, NY - a entrepris une enquête.
Le rôle de la protéine PD-1 dans le cancer
Comme l'expliquent les scientifiques, le cancer bloque parfois l'activité du système immunitaire en affectant une protéine appelée PD-1.
Le PD-1 est présent sur les cellules immunitaires appelées cellules T. Là, il permet de s'assurer que le système immunitaire n'exagère pas sa réponse lorsqu'il réagit aux menaces. Lorsque PD-1 se lie à une autre protéine appelée PD-L1, il empêche les cellules T d'attaquer d'autres cellules, y compris les cellules tumorales.
Ainsi, certains médicaments d'immunothérapie agissent en bloquant le PD-1, qui «libère les freins du système immunitaire» et laisse les cellules T se détacher et tuer les cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs de PD-1 réussissent dans la plupart des types de cancer, alors le professeur Rabadan et ses collègues se sont demandé quel effet ces médicaments auraient sur le glioblastome. Ils ont étudié le microenvironnement tumoral - c'est-à-dire les cellules qui maintiennent la croissance de la tumeur - chez 66 personnes atteintes de glioblastome.
Les chercheurs ont examiné le microenvironnement tumoral à la fois avant et après le traitement des tumeurs avec les inhibiteurs de PD-1 nivolumab ou pembrolizumab.
Sur les 66 cas de glioblastome, 17 ont répondu à l'immunothérapie pendant une période d'au moins 6 mois.
Prédire la réponse d’une personne au traitement
Les analyses génomiques et transcriptomiques des chercheurs ont démontré que le reste de ces tumeurs présentait beaucoup plus de mutations dans un gène appelé PTEN, qui code normalement pour une enzyme qui agit comme un suppresseur de tumeur.
En outre, le professeur Rabadan et ses collègues ont constaté que le plus grand nombre de PTEN les mutations ont augmenté le nombre de macrophages. Ce sont des cellules immunitaires qui «mangent» normalement des bactéries, des virus et d'autres micro-organismes.
Les macrophages éliminent également les cellules mortes et les déchets cellulaires, tout en stimulant l'activité d'autres cellules immunitaires.
Dans le glioblastome, les macrophages ont déclenché des facteurs de croissance, qui ont alimenté la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. En outre, l'analyse a révélé que les cellules cancéreuses des tumeurs du glioblastome étaient très étroitement regroupées, ce qui pourrait rendre plus difficile la pénétration et la destruction de la tumeur par les cellules immunitaires.
D'autre part, les tumeurs qui ont répondu au traitement présentaient plus d'altérations génétiques dans la voie de signalisation MAPK, qui est essentielle pour réguler la fonction cellulaire.
Le co-auteur de l'étude, le Dr Fabio M. Iwamoto - neuro-oncologue et professeur adjoint de neurologie au Collège des médecins et chirurgiens de l'Université Columbia Vagelos - commente les résultats en disant:
«Ces mutations sont survenues avant que les patients ne soient traités avec des inhibiteurs de PD-1, de sorte que le dépistage des mutations peut offrir un moyen fiable de prédire quels patients sont susceptibles de répondre à l'immunothérapie.
Les auteurs de l'étude suggèrent également que les tumeurs de glioblastome qui ont des mutations MAPK pourraient mieux répondre à un traitement combiné d'inhibiteurs de PD-1 et de médicaments ciblant MAPK. Cependant, une telle approche thérapeutique doit encore être testée.
Le professeur Rabadan déclare: «Nous n'en sommes encore qu'au tout début de la compréhension de l'immunothérapie anticancéreuse, en particulier dans le glioblastome.»
«Mais notre étude montre que nous pouvons être en mesure de prédire quels patients atteints de glioblastome pourraient bénéficier de cette thérapie. Nous avons également identifié de nouvelles cibles de traitement qui pourraient améliorer l'immunothérapie pour tous les patients atteints de glioblastome. "
