Une molécule nouvellement découverte pourrait traiter l'insuffisance cardiaque
En cas d'insuffisance cardiaque, le cœur est incapable de pomper le sang efficacement dans tout le corps. Un facteur clé dans le développement de cette condition est la dérégulation du calcium. Une molécule nouvellement découverte qui pourrait être en mesure de résoudre ce problème pourrait devenir la prochaine cible thérapeutique pour cette maladie cardiaque.
Le cœur peut se contracter, se détendre et pomper efficacement le sang dans les veines, en partie grâce à un processus appelé «cycle du calcium». Ce processus permet au calcium de circuler dans et hors des cellules.
Ce cycle est parfois altéré par l’âge d’une personne, ce qui peut également affecter la vitesse ou la puissance avec laquelle le muscle cardiaque pompe le sang.
Une dérégulation calcique peut donc conduire au développement d'une insuffisance cardiaque.
Jusqu'à présent, les chercheurs se sont concentrés sur le développement de thérapies ciblant une molécule connue sous le nom de SERCA, dont le rôle est de transporter les ions calcium, assurant la relaxation du muscle cardiaque.
Dans l'insuffisance cardiaque, SERCA ne fonctionne pas correctement, ce qui a conduit certains scientifiques à étudier les possibilités de développer une thérapie génique qui augmenterait l'expression de SERCA.
Aujourd'hui, cependant, des spécialistes de l'Université du Texas Southwestern à Dallas et de l'Université Loyola de Chicago dans l'Illinois ont découvert un micropeptide, qu'ils ont appelé «cadre de lecture nain ouvert» (DWORF). Les scientifiques pensent que DWORF pourrait ouvrir la voie à de meilleurs traitements pour l'insuffisance cardiaque.
«Notre laboratoire a récemment découvert un micropeptide appelé [DWORF], qui se lie directement à SERCA et améliore son activité», explique l'auteur principal de cette nouvelle étude, Catherine Makarewich.
«Dans cette étude, nous avons exploré le potentiel thérapeutique de niveaux élevés de DWORF, comme moyen d'augmenter l'activité SERCA et d'améliorer la contractilité cardiaque dans l'insuffisance cardiaque.»
Catherine Makarewich
L'impact de DWORF sur la fonction cardiaque
Makarewich et son équipe ont d'abord découvert que DWORF déplace une molécule appelée phospholamban (PLN), qui inhibe l'activité SERCA.
Cela suggère que les scientifiques pourraient être en mesure d'utiliser DWORF pour aider à stimuler l'activité de SERCA, permettant ainsi au cœur de retrouver sa capacité à se contracter et à se détendre efficacement.
Dans l'étude en cours, dont les résultats apparaissent dans la revue eLife, les chercheurs ont travaillé avec des souris qu'ils ont génétiquement modifiées pour exprimer des niveaux plus élevés de DWORF, des niveaux plus élevés de PLN ou des niveaux plus élevés de DWORF et de PLN dans le cœur.
En comparant les rongeurs génétiquement modifiés avec les rongeurs normaux, les scientifiques ont remarqué que les souris avec des niveaux de DWORF plus élevés avaient un meilleur cycle de calcium que les souris ordinaires.
Dans le même temps, les souris conçues pour exprimer des niveaux de PLN plus élevés avaient un cycle de calcium plus faible que les témoins. Enfin, chez les souris avec des niveaux élevés des deux molécules, DWORF a empêché l'impact du PLN.
«Un candidat attractif» pour de nouvelles thérapies
Afin de consolider ces résultats, les chercheurs ont également évalué les effets de DWORF dans un modèle murin de cardiomyopathie dilatée, dans lequel le cœur devient hypertrophié et incapable de pomper le sang efficacement.
Les souris régulières atteintes de cardiomyopathie dilatée avaient un mauvais fonctionnement du ventricule cardiaque gauche, la partie du cœur qui pompe le sang oxygéné vers le corps.
Les souris atteintes de cardiomyopathie dilatée qui ont également été conçues pour avoir des niveaux plus élevés de DWORF, cependant, ont montré une meilleure fonction du ventricule cardiaque gauche.
Inversement, les rongeurs avec le même problème cardiaque mais sans DWORF du tout affichaient une fonction du ventricule gauche encore plus médiocre que les témoins.
Makarewich et son équipe ont également noté que les souris avec des niveaux élevés de DWORF ne présentaient pas certains des signes physiologiques habituels de cardiomyopathie, tels que des cavités cardiaques élargies, un amincissement des parois de la chambre et un volume plus élevé de cellules du muscle cardiaque.
En outre, les souris avec des niveaux élevés de DWORF n'ont pas développé d'accumulation de tissu cicatriciel dans le cœur, ce qui est une autre caractéristique de la cardiomyopathie.
«Les précédentes tentatives de restauration de SERCA pour se protéger contre l’insuffisance cardiaque ont échoué car elles se sont concentrées sur l’augmentation des niveaux de SERCA lui-même», note l’auteur principal de l’étude, Eric Olson.
Sur la base des résultats actuels, cependant, il pense que l'équipe peut avoir identifié une cible thérapeutique plus viable dans DWORF.
«Nous pensons qu'au contraire, augmenter les niveaux de DWORF pourrait être plus faisable et que la petite taille de la molécule de DWORF pourrait en faire un candidat attrayant pour un médicament de thérapie génique pour l'insuffisance cardiaque», ajoute Olson.
