Comment les virus anciens provoquent-ils la SEP et d'autres maladies neurologiques?
Des virus anciens ont laissé des traces dans notre ADN. Les chercheurs pensent que ceux-ci contribuent aux conditions neurologiques. L'inhibition de nos passagers viraux pourrait-elle ouvrir la voie à de futurs traitements?
Les éléments transposables, que les scientifiques appellent également transposons ou gènes sautants, sont des segments d'ADN qui hébergent la capacité de se déplacer dans notre génome.
Les scientifiques peuvent retracer un type de transposon - les rétrovirus endogènes humains (HERV) - à d'anciens rétrovirus qui se sont insérés dans le génome humain il y a des millions d'années. Les HERV représentent environ 8% de notre ADN.
Certains HERV occupent des fonctions cruciales au cours de processus tels que le développement embryonnaire. Mais la plupart des HERV sont en sommeil, réduits au silence par les modifications de l'ADN.
Pourtant, dans un récent article de synthèse dans Frontières de la génétique, des chercheurs de l'Université Heinrich Heine de Düsseldorf, en Allemagne, détaillent comment certains HERV peuvent être réactivés et faire des ravages dans notre cerveau et notre système nerveux central.
HERV dans les maladies neurologiques
En 1989, Hervé Perron, alors à l'Université de Grenoble en France, a été le premier à identifier la présence de particules virales dans des cultures cellulaires isolées du liquide céphalo-rachidien (LCR) d'une personne atteinte de sclérose en plaques (SEP). Il a découvert plus tard que ceux-ci provenaient d'un transposon appelé HERV-W.
L'activation de ce HERV dormant entraîne une réaction immunitaire. L'ARN et la protéine de l'enveloppe HERV-W (ENV) sont présents à des niveaux croissants dans le sérum et le SFC des personnes atteintes de SEP, mais rarement chez celles qui n'en souffrent pas.
«Reliant cette réactivation de HERV à des attaques auto-immunes dans la SEP, il a été constaté que les protéines HERV peuvent déclencher une réponse immunitaire contre la myéline, ce qui déclenche une maladie semblable à la SEP dans des modèles murins», explique Patrick Kuery, professeur de neurodégénérescence et auteur principal de la revue.
Plusieurs déclencheurs peuvent réactiver les HERV. L'un d'eux est l'infection par des virus courants, tels que le virus Epstein-Barr qui provoque la mononucléose infectieuse, et d'autres membres de la famille des virus de l'herpès.
La recherche suggère également que les médiateurs du système immunitaire et les facteurs environnementaux, tels que le régime alimentaire et les médicaments, peuvent réactiver les HERV, bien qu'il existe des preuves limitées à ce stade.
La SEP n'est pas la seule maladie neurologique pour laquelle les scientifiques soupçonnent une implication de HERV. Un certain nombre d'études ont impliqué la réactivation de HERV-K dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une forme de maladie du motoneurone.
En ce qui concerne la schizophrénie, le cas est moins clair.
«Il a été rapporté que les protéines HERV augmentaient l'expression des gènes liés à la schizophrénie dans les cellules cérébrales humaines cultivées», explique Kuery. «Cependant, les études sur la schizophrénie [patients] montrent des changements incohérents dans l'expression de HERV dans le sang, le LCR et le tissu cérébral post-mortem par rapport aux témoins sains.»
La désactivation de HERV peut-elle améliorer la SP?
Dans la SEP, le système immunitaire attaque la myéline, la couche protectrice qui recouvre de nombreux neurones du système nerveux central.
La réparation de ces dommages causés par la myéline en permettant aux cellules du SNC de remyéliniser les neurones peut s'avérer une stratégie efficace pour traiter la SEP.
Depuis l'identification de HERV-W chez les patients atteints de SEP, Perron a cofondé la société pharmaceutique GeNeuro et a développé un anticorps monoclonal appelé GNbAC1 qui cible la protéine HERV-W ENV. Les scientifiques testent actuellement l'anticorps dans le cadre d'essais cliniques.
Dans un article récent publié dans Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis, Kuery, Perron et ses collègues ont approfondi le mécanisme qui relie HERV-W à la SEP.
L'équipe a découvert des cellules contenant la protéine HERV-W ENV à proximité des neurones dans le tissu cérébral de patients atteints de SEP, en particulier dans les zones qui contenaient des lésions chroniques et aiguës de SEP.
Le Dr Tobias Derfuss, professeur en neuroimmunologie clinique à l'Université de Bâle en Suisse, était un chercheur principal de l'un des essais cliniques portant sur l'utilisation de GNbAC1 dans la SEP et membre du comité directeur pour un autre essai.
Ecrire dans Progrès thérapeutiques dans les troubles neurologiques, Le Dr Derfuss commente: «Cette approche de traitement de GNbAC1 et le concept d'une physiopathologie associée à HERV dans la SEP restent controversés.»
Il explique que les résultats des essais cliniques portant sur GNbAC1 pour le traitement de la SEP indiquent que l'anticorps n'empêche pas le système immunitaire d'attaquer la myéline, ce qui signifie qu'il n'empêche pas la SEP.
L'anticorps peut, d'autre part, déclencher la remyélinisation.
«Les données pharmacodynamiques et d'imagerie ne révèlent aucun effet immunomodulateur de GNbAC1. Les modifications de l'IRM lors d'une étude de phase IIb avec GNbAC1 sont compatibles avec la remyélinisation. »
Dr Tobias Derfuss
La SEP est une maladie complexe et les scientifiques ne comprennent pas entièrement la biologie des HERV. Un traitement modifiant les HERV peut s'avérer être un traitement prometteur pour les personnes atteintes de SEP, mais son véritable potentiel reste à voir.
