La stratégie de survie des cellules cancéreuses vaincue avec une nouvelle approche
Certains cancers luttent contre les traitements réguliers tels que la chimiothérapie ou la radiothérapie en raison de leurs différentes «stratégies» de survie. Mais en manipulant les processus cellulaires, les scientifiques ont maintenant trouvé un moyen de contourner l’un des mécanismes d’autoconservation du cancer.
L'autophagie - un terme qui signifie «auto-dévorant» en grec - est, normalement, la façon dont les cellules restent ordonnées et fonctionnelles.
Cela est dû au fait que lorsque l’autophagie est déclenchée, les cellules décomposent les éléments qui ne sont plus utiles et «recyclent» les matériaux pour les réutiliser.
Il a été démontré que ce processus avait des implications complexes pour les cellules cancéreuses; parfois, cela aide à les détruire, mais à d'autres moments, cela les aide à prospérer.
L'une des façons dont les cellules cancéreuses utilisent l'autophagie «dans leur propre intérêt» consiste à échapper à l'apoptose ou à la mort cellulaire.
L'apoptose et l'autophagie reposent toutes deux sur des mécanismes similaires pour décomposer le matériel cellulaire qui n'est plus utile. Mais alors que l'apoptose prend ce désassemblage jusqu'au bout, provoquant finalement la mort de la cellule, en autophagie, la mort est reportée en recyclant une partie du matériau cellulaire.
Dans de nombreux cas, les chercheurs ont découvert que la chimiothérapie et la radiothérapie peuvent augmenter la présence d'autophagie dans les cellules cancéreuses, ce qui leur permet en fait d'entrer dans un mode «hiatus» qui les aide à échapper à la mort cellulaire et à reprendre leur activité plus tard.
Alors que les chercheurs ont étudié l'importance des inhibiteurs de l'autophagie dans la promotion de l'apoptose, les mécanismes sous-jacents qui permettent à la mort cellulaire de se produire lorsque ce processus de recyclage est inhibé sont restés flous.
Désormais, des chercheurs de l’Université du Colorado Cancer Center à Aurora ont commencé à découvrir certains de ces mécanismes, ce qui leur a également permis de développer une nouvelle stratégie pour contourner l’autophagie des cellules tumorales et déclencher leur mort plus efficacement.
Les résultats de l'étude - qui était dirigée par Andrew Thorburn - ont maintenant été publiés dans la revue Cellule de développement.
Autophagie en tant qu ’« animation suspendue »
Dans la nouvelle étude, les chercheurs expliquent que le lien jusqu'ici mystérieux entre l'autophagie et l'apoptose est le facteur de transcription FOXO3a, qui est une protéine qui porte avec elle des «instructions» sur ce qui devrait se passer au niveau cellulaire.
«Le problème», dit Thorburn, «est le suivant: de nombreux traitements anticancéreux poussent les cellules cancéreuses au bord de la mort. Mais les cellules utilisent l'autophagie pour entrer dans une sorte d'animation suspendue, en pause mais pas en train de mourir. "
«Nous ne voulons pas que les cellules cancéreuses s'arrêtent; nous voulons qu'ils meurent. Nous montrons que FOXO3a peut faire la différence entre ces deux résultats. »
Andrew Thorburn
Il s'avère que FOXO3a joue un rôle clé dans l'homéostasie cellulaire liée à l'autophagie - c'est-à-dire qu'il aide à réguler ce processus. Fait intéressant, cependant, l'autophagie aide également à réguler les niveaux de ce facteur de transcription.
En d'autres termes, lorsque la présence d'autophagie est augmentée, les niveaux de FOXO3a diminuent et lorsque l'autophagie est régulée à la baisse, plus de FOXO3a est produit, stimulant ainsi le processus de recyclage cellulaire. Cela signifie que l'autophagie reste à des niveaux constants, parfois malgré l'action des médicaments chimiothérapeutiques.
Des recherches antérieures menées dans le laboratoire de Thorburn ont révélé qu’une autre protéine - connue sous le nom de PUMA - est essentielle pour «dire» aux cellules quand s’autodétruire. Maintenant, Thorburn et son équipe ont également découvert que FOXO3a peut augmenter l'expression du gène qui pilote la production de PUMA.
Pour faire court, lorsque l'autophagie est inhibée, plus de FOXO3a est produit, et lorsque cela se produit, les niveaux élevés de FOXO3a aident à renforcer à nouveau la présence de l'autophagie dans les cellules cancéreuses. Mais en même temps, le facteur de transcription augmente la présence de PUMA, qui entraîne la mort cellulaire.
Le mécanisme suggère une thérapie combinée
Suite à ces découvertes, les scientifiques ont cherché à savoir s'ils pouvaient utiliser ces mécanismes pour rendre les cellules cancéreuses plus vulnérables à l'apoptose. Leur stratégie impliquait l'utilisation d'inhibiteurs d'autophagie aux côtés d'un médicament suppresseur de tumeur appelé Nutlin.
Bien que le médicament soit connu pour ralentir la croissance des cellules cancéreuses, il n'était pas lié au déclenchement de la mort cellulaire. Ainsi, les chercheurs voulaient savoir si, en l'associant à des inhibiteurs de l'autophagie, l'apoptose serait déclenchée plus efficacement.
La raison pour laquelle Thorburn et ses collègues ont décidé de tester les deux thérapies de concert est que l'inhibition de l'autophagie et Nutlin sont connus pour augmenter la production de PUMA, bien qu'ils le fassent par des canaux indépendants: FOXO3a et un facteur de transcription connu sous le nom de p53, respectivement.
«Ce que nous voulions voir», déclare le premier auteur Brent Fitzwalter, «est de savoir si ces deux éléments combinés - Nutlin et inhibition de l'autophagie - augmenteraient PUMA au-delà du point d'inhibition de la croissance et aboutiraient à la mort cellulaire réelle.»
Après avoir analysé une série de tests menés sur des cultures cellulaires et des modèles murins de tumeurs cancéreuses, les chercheurs ont été ravis de voir que cette stratégie fonctionnait comme ils l'espéraient.
«Le [résultat] a été que nous avons transformé un médicament qui pouvait ralentir la croissance tumorale mais qui ne pouvait pas tuer les cellules cancéreuses en un médicament qui tue maintenant les cellules.»
Andrew Thorburn
Ces résultats, ajoutent les chercheurs, pourraient servir de base à de futurs essais cliniques mettant ce traitement combiné à l'épreuve pour confirmer son effet.
