Maladie d'Alzheimer: les cellules immunitaires cérébrales peuvent offrir une nouvelle cible de traitement
L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est la formation d’enchevêtrements de protéines tau dans le cerveau. Maintenant, une nouvelle étude chez la souris propose qu'un type de cellule immunitaire cérébrale appelée microglie entraîne les lésions tissulaires liées à l'agglutination du tau.
Des scintigraphies cérébrales de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont révélé que les lésions cérébrales qui accompagnent l'oubli et la confusion deviennent visibles peu de temps après que les enchevêtrements de tau commencent à fusionner en une masse.
Une récente Journal de médecine expérimentale L'article explique comment la microglie devient active lorsque les amas de tau commencent à se former.
Les auteurs de l'étude ont également montré que l'élimination de la microglie réduisait considérablement les dommages liés au tau dans le cerveau des souris génétiquement modifiées pour développer des enchevêtrements de protéines.
Ils suggèrent que les résultats indiquent une nouvelle façon de retarder la démence causée par les lésions cérébrales liées au tau chez l'homme.
«Si vous pouviez cibler la microglie d'une manière spécifique et l'empêcher de causer des dommages», déclare l'auteur principal de l'étude David M. Holtzman, professeur de neurologie à la Washington University School of Medicine de St. Louis, MO, «je pense que cela être un moyen novateur, stratégique et vraiment important de développer un traitement.
Protéine toxique et destruction du tissu cérébral
L’Alzheimer est une maladie qui détruit les tissus cérébraux. Bien que les scientifiques ne sachent pas exactement comment cette forme courante de démence survient, ils ont deux principaux suspects en vue: la protéine tau et la protéine bêta-amyloïde.
Des preuves d'autopsie ont révélé que la plupart des gens développent des plaques de bêta-amyloïde et des enchevêtrements de tau avec l'âge. Cependant, les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer semblent en avoir beaucoup plus. De plus, ces protéines ont tendance à s'accumuler selon un schéma prévisible qui commence dans les zones de mémoire du cerveau puis se propage.
Dans le cerveau sain, la protéine tau soutient la fonction des neurones, qui sont les cellules nerveuses qui composent le système de communication du cerveau. La protéine stabilise les microtubules, qui sont des structures qui aident les neurones à transporter des molécules et des nutriments.
Cependant, la protéine tau peut également se comporter anormalement et s'accumuler en amas toxiques qui perturbent et tuent les neurones.
Cela se produit non seulement dans la maladie d'Alzheimer, mais également dans d'autres affections cérébrales évolutives telles que l'encéphalopathie traumatique chronique. C'est une condition qui survient souvent chez les boxeurs et les joueurs de football à la suite de blessures à la tête répétées.
La nouvelle étude concerne le rôle de la microglie dans le processus d'agglutination du tau. Les microglies sont des cellules immunitaires qui résident dans le système nerveux central (SNC) et guident sa croissance, son développement et son fonctionnement.
Le rôle à double tranchant de la microglie
Dans des recherches antérieures, le professeur Holtzman et ses collègues avaient déjà découvert une relation entre la microglie et le tau qui semblait protéger le SNC: ils ont constaté que les cellules immunitaires ont la capacité de limiter la formation de formes toxiques de la protéine.
Cependant, ce qu'ils ont vu les a également amenés à soupçonner que la relation pourrait être à double tranchant.
Il semble que les tentatives de la microglie pour éliminer les enchevêtrements tau aux stades ultérieurs de la maladie pourraient nuire aux neurones voisins.
L'équipe a donc décidé d'examiner de plus près la relation microglie-tau en utilisant des souris génétiquement modifiées qui produisent un tau humain qui se forme facilement en touffes.
Ces souris développent généralement des enchevêtrements tau à l'âge de 6 mois et présentent des symptômes de lésions cérébrales vers 9 mois.
Certaines des souris portaient également une variante de l'humain APOE gène qui multiplie par 12 le risque de développer la maladie d’Alzheimer. L'équipe avait précédemment découvert que cette variante, appelée APOE4, augmente considérablement la toxicité du tau sur les neurones.
Lorsque les souris ont atteint l'âge de 6 mois, les chercheurs en ont pris de côté et ont complété leur alimentation pendant 3 mois supplémentaires avec un composé qui réduit la microglie dans le cerveau. Ils ont donné au reste un placebo afin de pouvoir comparer les effets.
Présence de microglies vitales pour les lésions cérébrales?
Lorsque les souris ont atteint l'âge de 9,5 mois, les enquêteurs ont examiné et comparé leur cerveau. Ils ont constaté que la présence de microglies faisait une différence considérable dans le rétrécissement du cerveau.
Souris avec des enchevêtrements tau et le risque élevé APOE4 gène qui n'a reçu aucun supplément appauvrissant la microglie a montré un rétrécissement sévère du cerveau.
Ce résultat suggère que la microglie doit être présente pour que des lésions cérébrales se produisent.
En revanche, l'absence de microglie à la suite de la prise du supplément n'a entraîné pratiquement aucun rétrécissement du cerveau chez les souris sujettes à enchevêtrement avec le APOE4 gène de risque.
De plus, leur cerveau avait l'air en bonne santé et présentait peu de preuves de tau toxique.
L'équipe a également constaté que les souris sujettes aux enchevêtrements avec un APOE gène avait peu de rétrécissement cérébral et présentait peu de signes de tau toxique.
D'autres expériences ont révélé que APOE semble déclencher la microglie. Une fois qu'elles sont actives de cette manière, les microglies entraînent alors le développement des enchevêtrements toxiques de tau qui détruisent les tissus cérébraux, suggèrent les chercheurs.
«Neurodégénérescence motrice de la microglie»
«La microglie stimule la neurodégénérescence», déclare le premier auteur de l’étude Yang Shi, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire du professeur Holtzman, «probablement par la mort neuronale induite par l’inflammation».
«Mais même si c'est le cas, si vous n'avez pas de microglie, ou si vous avez une microglie mais qu'elle ne peut pas être activée, les formes nocives de tau ne progressent pas à un stade avancé et vous ne subissez pas de dommages neurologiques» Elle ajoute.
Ces résultats suggèrent que la microglie joue un rôle clé dans la neurodégénérescence et pourrait être une cible utile dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
Bien que le composé utilisé par l’équipe pour réduire la microglie dans le cerveau des souris ne convienne pas aux humains, il pourrait servir de point de départ pour le développement de médicaments.
Le défi sera de trouver un moyen de cibler les microglies au point où elles commenceront à favoriser la maladie plutôt que la santé.
«Si nous pouvions trouver un médicament qui désactive spécifiquement la microglie juste au début de la phase de neurodégénérescence de la maladie, cela vaudrait absolument la peine d'être évalué chez l'homme.
Professeur David M. Holtzman
