Cette protéine nouvellement découverte pourrait-elle aider à traiter la maladie de Parkinson?
Les chercheurs ont découvert une protéine qui pourrait aider à réduire l’agrégation des protéines toxiques dans le cerveau - une caractéristique de la maladie de Parkinson. Mais leur découverte offre-t-elle un nouvel espoir ou simplement «un pansement?»
Les National Institutes of Health estiment qu’aux États-Unis, environ 50 000 personnes reçoivent un diagnostic de la maladie de Parkinson chaque année.
Cette condition répandue est caractérisée par des tremblements, une lenteur des mouvements et une altération de l'équilibre et de la coordination, entre autres symptômes.
Cependant, ses causes restent inconnues et les traitements ne ciblent que les symptômes, aidant les individus à gérer au mieux cette condition.
Dans le cerveau, la maladie de Parkinson se caractérise par une caractéristique déroutante: l’agrégation de l’alpha-synucléine, une protéine qui devient toxique et perturbe les voies neuronales lorsqu'elle se colle en grande quantité.
Cela se produit lorsque l'alpha-synucléine se plie mal, c'est-à-dire lorsqu'elle prend une forme incorrecte qui ne lui permet pas de fonctionner correctement, ce qui peut provoquer ou faciliter la maladie.
L'alpha-synucléine est généralement présente à des niveaux élevés dans le cerveau, et elle est également présente dans d'autres tissus en plus petites quantités. Pourtant, les chercheurs n'ont aucune idée du rôle que cette protéine joue habituellement dans le maintien de la santé neuronale ou comment l'empêcher de se replier mal.
Mais une nouvelle étude, de l'Université Purdue, à West Lafayette, IN, a identifié une protéine capable de réduire l'agrégation de l'alpha-synucléine mal repliée. Les résultats figurent dans le Journal de biologie moléculaire.
Comment HYPE peut réduire l'agrégation
La nouvelle recherche s'est concentrée sur le potentiel thérapeutique d'une protéine appelée «HYPE», qui, expliquent les chercheurs, est la seule protéine Fic présente chez l'homme.
Les protéines Fic aident à décider si une cellule survit ou meurt lorsqu'elle rencontre un stress, caractérisé par le mauvais repliement des protéines de la cellule.
«Étant donné que HYPE joue un rôle si important dans la façon dont les cellules gèrent le stress causé par des protéines mal repliées, nous nous sommes demandé si les maladies résultant d'un mauvais repliement des protéines auraient probablement besoin d'HYPE», explique l'auteur principal de l'étude Seema Mattoo, Ph.D., professeur adjoint de sciences biologiques à Purdue.
Elle poursuit: «Nous savons que dans la maladie de Parkinson, la protéine mal repliée est souvent [l’alpha-synucléine]. Nous avons donc demandé si HYPE pouvait modifier [l'alpha-synucléine], et si oui, quelles en sont les conséquences? »
Dans l'étude actuelle - que les chercheurs ont menée in vitro, en utilisant des cultures cellulaires dans un laboratoire - ils ont constaté que HYPE peut en effet agir sur l'alpha-synucléine, diminuant la quantité d'agrégation de protéines mal repliées. Les chercheurs appellent ce processus «AMPylation».
Ensuite, l'équipe a voulu voir si l'AMPylation était réellement prometteuse en tant que processus thérapeutique potentiel. Dans la maladie de Parkinson, des protéines agrégées mal repliées peuvent perforer les membranes des neurones (cellules cérébrales), perturbant leur fonctionnement.
Mattoo et ses collègues voulaient savoir si l'AMPylation entraînerait également moins de trous dans les membranes des cellules. Pour ce faire, ils ont utilisé une combinaison de lipides pour créer une surface simulant celle des membranes cellulaires.
Ils ont également ajouté un colorant aux lipides, donc si les agrégats d'alpha-synucléine les perforaient, l'action deviendrait visible à travers le colorant qui fuyait.
Après cela, Mattoo note: «Nous avons constaté que moins de colorant était libéré avec [alpha-synucléine] modifiée, ce qui signifie que la membrane est restée plus intacte.»
«Cela signifie que HYPE pourrait avoir un effet thérapeutique sur la maladie de Parkinson», ajoute-t-elle. De plus, comme Mattoo et ses collègues le notent dans leur article d'étude, «Il s'agit du premier rapport identifiant [l'alpha-synucléine] comme cible de HYPE.»
Au-delà du «pansement?»
Dans une dernière expérience, Mattoo et l'équipe ont étudié l'alpha-synucléine modifiée par HYPE à l'aide d'un microscope électronique. Cela leur a permis d’observer qu’après avoir interagi avec HYPE, la structure de l’alpha-synucléine avait changé.
Dans des circonstances régulières, les chercheurs notent des torsions d'alpha-synucléine, ce qui peut expliquer son potentiel à former des agrégats. Cependant, lorsqu'elle était modifiée par HYPE, la protéine avait tendance à moins se tordre, formant à la place des brins parallèles.
Cette nouvelle modification, affirment les chercheurs, pourrait empêcher l'alpha-synucléine de s'agréger autant.
Alors que la recherche actuelle semble prometteuse pour trouver de nouvelles thérapies contre la maladie de Parkinson, les auteurs de l’étude expliquent qu’ils ont encore un long chemin à parcourir.
«Nous essayons tous d’appliquer un pansement à la fin de la progression de la maladie parce que nous savons que l’agrégation rend les cellules toxiques, mais comment pouvons-nous éviter cela? Il reste encore beaucoup à comprendre mécaniquement à ce sujet dans le contexte de la maladie.
Seema Mattoo, Ph.D.
«Nous en sommes aux premiers stades [de cette recherche]», admet Mattoo, «mais ces résultats nous donnent un nouvel angle pour examiner les thérapies potentielles.»
«Nous essayons de trouver des médicaments qui pourraient être utilisés pour manipuler l’activité de HYPE. Vous pouvez les donner aux patients qui commencent à montrer des signes de la maladie de Parkinson ou qui sont susceptibles d’avoir une agrégation d’alpha-synucléine. C’est dans cette direction que nous voulons aller », explique le chercheur.
