Un mauvais trafic de protéines pourrait-il être un facteur d'autisme?
Une protéine dont les mutations se trouvent chez les personnes atteintes d'autisme et d'autres maladies neurodéveloppementales aide à maintenir le bon fonctionnement des connexions entre les neurones du cerveau.
Une recherche récemment publiée - dirigée par l'Université Rockefeller de New York City, NY - révèle que la protéine astrotactine 2 (ASTN2) peut trafiquer les récepteurs loin de la surface des neurones et les empêcher de s'y accumuler.
Les connexions entre les neurones sont essentielles au fonctionnement du cerveau.
Ils fonctionnent parce que les récepteurs, qui se trouvent à la surface des cellules, sont toujours prêts à s'associer avec les neurotransmetteurs entrants d'autres cellules.
Le processus est dynamique et nécessite un cycle continu de récepteurs «allumés et éteints» sur la membrane cellulaire pour assurer une réponse rapide aux signaux. Le trafic de protéines aide à maintenir les récepteurs en mouvement.
L'étude récente, qui figure désormais dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, a également suggéré un mécanisme par lequel les troubles du spectre autistique (TSA), tels que la condition neurodéveloppementale autisme, pourraient résulter de défauts de l'ASTN2.
Les causes exactes des conditions neurodéveloppementales sont en grande partie inconnues, bien que de nombreux signes puissent être attribués au développement précoce du cerveau. Les scientifiques pensent que les origines sont complexes et impliquent des facteurs génétiques, biologiques et environnementaux.
Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), environ 1 enfant sur 68 des États-Unis a été «identifié avec un TSA», les garçons étant quatre fois plus susceptibles d'être identifiés avec ce trouble que les filles.
Trafic de protéines
Dans des travaux antérieurs, l'auteur principal de l'étude Mary E. Hatten, professeur en neurosciences et comportement à l'Université Rockefeller, avait déjà découvert que l'ASTN2 a un rôle de trafic au cours du développement précoce lorsque les cellules migrent.
La présence de cette protéine dans le cerveau adulte, cependant, a conduit l'auteur principal de l'étude Hourinaz Behesti, lorsqu'elle a rejoint le laboratoire du professeur Hatten, à affirmer que l'ASTN2 pourrait également jouer un autre rôle.
Les niveaux d'ASTN2 semblent être particulièrement élevés dans une région du cerveau appelée cervelet. Traditionnellement, on pensait que cette région cérébrale concernait le contrôle du mouvement, mais, rapportent les auteurs, «des preuves récentes suggèrent» qu'elle peut également être impliquée dans «des fonctions non motrices, y compris le langage, la mémoire visuospatiale, l'attention et l'émotion».
À l'aide d'un microscope électronique, les chercheurs ont ensuite identifié des sites d'expression d'ASTN2 dans le cervelet de souris.
Ils ont découvert que la protéine se trouvait principalement dans des structures appelées «vésicules endocytaires et autophagocytaires», qui transportent les protéines à l'intérieur des neurones.
Synapses plus faibles
Les scientifiques ont également identifié certaines molécules qui se lient à ASTN2. Ces «partenaires de liaison» comprennent des protéines connues pour être trafiquées à l'intérieur des neurones et d'autres protéines qui aident à construire des synapses.
Les synapses sont les structures cellulaires qui permettent aux neurones de se transmettre des signaux électriques et chimiques. L'équipe avait également trouvé plus tôt ASTN2 exprimé à l'intérieur des «épines dendritiques» dans les synapses.
L'augmentation de l'ASTN2 dans les neurones de souris a provoqué une réduction des molécules qui se lient à l'ASTN2. Ceci est cohérent avec l'idée que ASTN2 faisait son travail, en les éloignant de la surface de la cellule pour être décomposés et recyclés.
D'autres tests ont révélé que les cellules avec des niveaux plus élevés d'ASTN2 rendaient des synapses plus robustes. Cela suggère qu'une quantité insuffisante d'ASTN2 - comme cela pourrait se produire si le gène qui le code est muté - conduirait à des synapses plus faibles.
Besoin de mieux comprendre le rôle du cervelet
L'étude cite des travaux effectués à l'Université Johns Hopkins, dans lesquels plusieurs membres d'une famille souffrant de TSA, de retard de langage et d'autres conditions neurodéveloppementales portaient un certain nombre de mutations ASTN2.
Les enquêteurs mentionnent également une vaste étude de population distincte qui a trouvé des liens entre les mutations ASTN2 et plusieurs types d'affections cérébrales.
Ils concluent que leurs découvertes soutiennent l'idée que la perturbation du processus qui assure le mélange approprié et le renouvellement des protéines de surface dans les cellules cérébrales pourrait être un facteur dans plusieurs conditions neurodéveloppementales.
Ils disent également qu'il est nécessaire de mieux comprendre le rôle du cervelet dans ces conditions.
«Les gens commencent tout juste à se rendre compte que le cervelet n’est pas seulement là pour contrôler le mouvement et l’apprentissage moteur. Il a des rôles beaucoup plus complexes dans la cognition et le langage. »
Pr Mary E. Hatten
