Cancer: pourquoi le dépistage des drogues doit être amélioré
Les chercheurs continuent de développer de nouveaux médicaments pour lutter contre le cancer, et si certains sont effectivement efficaces, d'autres ne tiennent jamais leur promesse. Une nouvelle étude explique maintenant pourquoi de nombreux médicaments anticancéreux peuvent ne pas fonctionner comme le pensent leurs développeurs. Mais dans le problème se trouve aussi la solution.
Le cancer affecte des millions de personnes dans le monde et, dans certains cas, il ne répond pas aux formes de thérapie que les médecins prescrivent habituellement.
Pour cette raison, les chercheurs continuent de rechercher des médicaments toujours plus efficaces qui peuvent arrêter le cancer dans son élan. Parfois, ces nouvelles thérapies sont à la hauteur des attentes de leurs développeurs, alors qu’à d’autres, elles ne sont pas à la hauteur.
Alors que la recherche de médicaments anticancéreux améliorés se poursuit, une nouvelle étude a découvert que bon nombre des nouveaux médicaments qui fonctionnent ciblent souvent des mécanismes différents de ceux auxquels les scientifiques les avaient destinés.
Cela peut également expliquer pourquoi de nombreux nouveaux médicaments ne fonctionnent pas.
La découverte vient d'une équipe de scientifiques du Cold Spring Harbor Laboratory à New York, qui avait initialement entrepris d'étudier un problème différent. Jason Sheltzer, Ph.D., et son équipe voulaient initialement identifier les gènes qui avaient des liens avec de faibles taux de survie chez les personnes recevant un traitement contre le cancer.
Mais ce travail les a amenés à trouver quelque chose auquel ils ne s'attendaient pas: que MELK, une protéine autrefois liée à la croissance du cancer, n'affecte pas la progression tumorale.
Parce que les tumeurs cancéreuses contiennent des niveaux élevés de MELK, les chercheurs pensaient que les cellules cancéreuses utilisaient cette protéine pour proliférer. Ils pensaient qu'en arrêtant la production de MELK, cela ralentirait également la croissance tumorale.
Cependant, Sheltzer et ses collègues ont constaté que ce n'était pas vrai. Lorsqu'ils ont utilisé la technologie spécialisée d'édition de gènes (CRISPR) pour «désactiver» les gènes codant pour la production de MELK, il s'est avéré que cela n'affectait pas les cellules cancéreuses, qui ne cessaient d'augmenter comme avant.
Si une cible thérapeutique que les chercheurs croyaient si prometteuse ne fonctionnait pas de la manière attendue par les scientifiques, cela pourrait-il également être vrai pour d'autres cibles thérapeutiques? «Mon intention était de déterminer si MELK était une aberration», note Sheltzer.
De faux locaux pour de nouveaux médicaments?
Dans l'étude en cours - dont les résultats apparaissent dans la revue Médecine translationnelle scientifique - Sheltzer et ses collègues ont cherché à savoir si le «mécanisme d'action» décrit de 10 nouveaux médicaments représentait avec précision le fonctionnement des médicaments.
Les chercheurs ont testé les 10 médicaments dans le cadre d'essais cliniques, avec l'aide d'environ 1 000 volontaires, qui avaient tous reçu un diagnostic de cancer.
«L'idée de bon nombre de ces médicaments est qu'ils bloquent la fonction d'une certaine protéine dans les cellules cancéreuses», explique Sheltzer.
«Et ce que nous avons montré, c'est que la plupart de ces médicaments n'agissent pas en bloquant la fonction de la protéine qu'ils auraient bloquée. C’est donc ce que je veux dire quand je parle de mécanisme d’action », poursuit Sheltzer.
Le chercheur suggère également que «[d] ans un certain sens, c'est une histoire de la technologie de cette génération.» Les chercheurs expliquent qu'avant que la technologie d'édition des gènes ne devienne un moyen plus répandu d'arrêter la production de protéines, les scientifiques ont utilisé une technique qui leur permettait d'agir sur l'interférence de l'ARN.
Il s'agit d'un processus biologique par lequel les molécules d'ARN aident à réguler la production de protéines spécifiques. Cependant, les chercheurs expliquent que cette méthode peut être moins fiable que l'utilisation de la technologie CRISPR. De plus, il pourrait arrêter la production de protéines autres que celles initialement prévues.
L'équipe a donc testé l'exactitude du mécanisme d'action des médicaments en utilisant CRISPR. Dans une expérience, ils se sont concentrés sur un médicament à l'essai destiné à inhiber la production d'une protéine appelée «PBK».
Le résultat? «Il s'avère que cette interaction avec le PBK n'a rien à voir avec la façon dont il tue réellement les cellules cancéreuses», déclare Sheltzer.
Trouver le véritable mécanisme d'action
L’étape suivante consistait à découvrir quel était le mécanisme d’action réel du médicament. Pour ce faire, les chercheurs ont prélevé des cellules cancéreuses et les ont exposées au médicament censé cibler les PBK à des concentrations élevées. Ensuite, ils ont permis aux cellules de s'adapter et de développer une résistance à ce médicament.
«Les cancers sont hautement instables sur le plan génomique. En raison de cette instabilité inhérente, chaque cellule cancéreuse dans un plat est différente de celle à côté. Une cellule cancéreuse qui acquiert au hasard un changement génétique qui bloque l'efficacité d'un médicament réussira là où les autres seront tués », explique Sheltzer.
«Nous pouvons en profiter. En identifiant ce changement génétique, nous pouvons [aussi] identifier comment le médicament tuait le cancer », poursuit-il.
Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses qu'ils utilisaient développaient leur résistance au médicament en faisant évoluer une mutation dans un gène qui produit une autre protéine: CDK11.
Les mutations signifiaient que le médicament ne pouvait pas interférer avec la production de la protéine. Cela suggère que plutôt que le PBK, le CDK11 peut être la véritable cible du médicament à l'essai.
«De nombreux médicaments qui sont testés chez des patients cancéreux humains ne finissent pas par aider les patients cancéreux», note Sheltzer. Il ajoute que si les scientifiques modifiaient la manière dont ils effectuent les tests précliniques, ils pourraient acquérir une compréhension plus précise du fonctionnement des médicaments et des personnes qu'ils sont les plus susceptibles d'aider.
«Si ce type de preuves était systématiquement collecté avant que les médicaments n'entrent dans les essais cliniques, nous pourrions être en mesure de faire un meilleur travail en assignant les patients aux thérapies les plus susceptibles de fournir certains avantages. Avec ces connaissances, je pense que nous pouvons mieux tenir la promesse de la médecine de précision. »
Jason Sheltzer, Ph.D.
