Cancer: même les tissus sains sont `` criblés de mutations ''
Le cancer se développe en raison de mutations dans notre ADN. Cependant, jusqu'à présent, on en savait peu sur la façon dont les mutations s'accumulent dans les tissus sains au fil du temps. Une nouvelle étude fournit de nouveaux détails.
À mesure que les gens vieillissent, les mutations de leur ADN s'accumulent lentement. Les mutations dans les tissus sains sont appelées mutations somatiques.
Étant donné que le cancer est le résultat d'une accumulation de mutations génétiques, il est essentiel de comprendre comment celles-ci s'additionnent au fil du temps pour comprendre comment la maladie commence son cheminement.
Ce stockage lent et progressif de mutations est probablement également une partie importante du processus de vieillissement.
Jusqu'à récemment, il était difficile de tracer précisément le comportement des mutations somatiques au fil du temps; ceci est principalement dû à des défis techniques.
Un nouvel article, publié plus tôt cette semaine dans la revue Science, présente le premier examen approfondi de la manière dont les cellules mutent et se font concurrence dans les tissus sains au cours d'une vie.
Cartographie des mutations dans les cellules saines
Les chercheurs, du Wellcome Sanger Institute et du MRC Cancer Unit de l'Université de Cambridge, tous deux au Royaume-Uni, ont prélevé des échantillons de tissus sains dans l'œsophage de neuf personnes âgées de 20 à 75 ans. Aucune de ces personnes n'avait des antécédents de cancer de l'œsophage ou d'autres problèmes médicaux avec cette partie de son corps.
Ensuite, ils ont effectué un séquençage du génome entier pour cartographier la présence de cellules mutées dans ces échantillons sains.
Ils ont découvert qu'à leur grande surprise, les personnes dans la vingtaine avaient des centaines de mutations dans chaque cellule. Chez les participants plus âgés, ce chiffre est passé à plus de 2 000 par cellule. Cependant, les chercheurs ont constaté que seuls les changements dans des gènes spécifiques avaient un impact significatif.
Les mutations de certains gènes ont donné aux cellules un avantage compétitif, ce qui signifie que, lorsqu'elles se sont divisées et conquises, elles ont surpassé les cellules sans mutation et ont colonisé de grandes parcelles de tissu; cela a créé un patchwork de cellules mutantes.
À l'âge moyen, plus de la moitié des cellules d'un œsophage sain peuvent porter des mutations dans les gènes du cancer.
L'auteur principal conjoint, le professeur Phil Jones, déclare: «Au microscope, le tissu œsophagien semblait tout à fait normal - il provenait d'individus en bonne santé qui ne présentaient aucun signe de cancer. Après avoir étudié la génétique, nous avons été choqués de voir que l'œsophage sain était criblé de mutations. Nous avons découvert qu'au moment où un individu atteint l'âge moyen, il a probablement plus de cellules mutantes que normales. »
Creuser dans les gènes liés au cancer
Les scientifiques étaient particulièrement intéressés par un gène muté appelé TP53. Ce gène est présent dans pratiquement tous les cancers de l'œsophage. Ils ont découvert qu'il avait déjà muté dans 5 à 10% des cellules normales. Les auteurs pensent que le cancer pourrait se développer à partir de ce sous-ensemble de cellules.
Un autre gène d'intérêt était le gène NOTCH1, qui est essentiel dans la division cellulaire. À l'âge moyen, près de la moitié de toutes les cellules présentaient des mutations dans ce gène.
En fait, les mutations NOTCH1 étaient plus fréquentes dans les tissus sains que dans le cancer de l'œsophage. Cela soulève de nouvelles questions sur le rôle des gènes dans le cancer; contrairement à l'opinion populaire, les mutants NOTCH1 pourraient protéger contre le cancer.
«Pendant des années, nous avons séquencé les génomes du cancer et recherché des gènes qui sont couramment mutés chez les patients. Nous avons supposé que les mutations courantes sont celles qui provoquent le cancer », explique le premier coauteur, le Dr Jo Fowler.
«Cependant», poursuit le Dr Fowler, «Maintenant que nous avons examiné les tissus normaux, nous avons été surpris de constater qu'un gène généralement associé au cancer de l'œsophage, NOTCH1, était plus muté dans les cellules normales que dans les cellules cancéreuses.»
Cela pourrait changer la façon dont les chercheurs abordent l'étude de la tumorigenèse, qui est la formation ou la production d'une tumeur ou une croissance.
«Ces résultats suggèrent que les scientifiques devront peut-être repenser le rôle de certains gènes cancéreux à la lumière du séquençage des tissus normaux.»
Dr Jo Fowler
L'étude actuelle propose une nouvelle façon de penser aux origines des cancers de l'œsophage. Le fait qu'un œsophage «sain» se soit avéré être un réseau dense de cellules mutantes porteuses de mutations génétiques liées au cancer pourrait inciter les chercheurs à prendre de nouvelles directions.
Les découvertes jettent un éclairage nouveau sur la manière dont nos cellules se développent à mesure que nous vieillissons. En tant que coauteur principal, le Dr Inigo Martincorena du Wellcome Sanger Institute déclare: «Il est remarquable que nous n'ayons pas été conscients de l'ampleur de ce phénomène jusqu'à présent.»
Le Dr Martincorena poursuit: «Cela soulève également de nombreuses questions sur la façon dont ces mutations peuvent contribuer au vieillissement et à d'autres maladies, ouvrant des pistes intéressantes pour de futures recherches.
Les projecteurs de la recherche sur le cancer pourraient commencer à se déplacer davantage vers l'étude des tissus sains; La professeure Karen Vousden de Cancer Research U.K., qui a financé en partie l'étude, déclare: «En tant que chercheurs sur le cancer, nous ne pouvons sous-estimer l'importance de l'étude des tissus sains.»
