Alzheimer: une protéine synthétique bloque la bêta-amyloïde toxique
La maladie d'Alzheimer est une maladie incessante dans laquelle des amas toxiques de protéines bêta-amyloïdes s'accumulent dans les cellules cérébrales. Maintenant, les scientifiques ont conçu un peptide synthétique, ou petite protéine, qui peut bloquer la bêta-amyloïde à ses premiers stades et les plus nocifs.
Le peptide synthétique, qui n'a que 23 acides aminés, se replie en structures appelées feuillets alpha. Les feuilles se lient aux petits amas de bêta-amyloïde au stade précoce et les empêchent de former des masses plus importantes.
Une équipe de l'Université de Washington (UW) à Seattle et d'autres centres de recherche aux États-Unis a conçu et produit le peptide synthétique et l'a également testé sur des cellules et des animaux.
Les tests ont montré que les feuilles alpha du peptide réduisaient l'impact toxique du bêta-amyloïde dans les cellules cérébrales humaines en culture. Les feuilles ont également bloqué les formes précoces de bêta-amyloïde dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer.
Le Actes de l'Académie nationale des sciences publiera prochainement un article sur l'étude.
Les chercheurs disent que les résultats pourraient conduire à des traitements qui éliminent les bêta-amyloïdes toxiques sous ses formes précoces. Ils voient également le potentiel d’utiliser le peptide comme base d’un test de diagnostic de la maladie d’Alzheimer avant l’apparition des symptômes.
Formes de bêta-amyloïde
La bêta-amyloïde toxique est une caractéristique distinctive de la maladie d'Alzheimer. Mais toutes les formes de bêta-amyloïde ne sont pas toxiques. Les cellules cérébrales, ou neurones, fabriquent la protéine sous une forme simple appelée monomère. Les formes monomères de bêta-amyloïde remplissent des fonctions essentielles dans les cellules du cerveau.
Cependant, chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, les monomères bêta-amyloïdes se regroupent en oligomères, qui peuvent contenir jusqu'à 12 monomères.
La formation de dépôts protéiques est une caractéristique typique des maladies dans lesquelles une protéine ne parvient pas à se replier correctement dans la forme nécessaire pour qu'elle fasse son travail.
Dans la maladie d’Alzheimer, les oligomères continuent de prendre des formes plus longues, puis finissent par former des dépôts ou plaques beaucoup plus gros.
Au début, les scientifiques pensaient que les plaques étaient la forme la plus toxique de bêta-amyloïde qui produisait des symptômes de la maladie d'Alzheimer, tels que la perte de mémoire et de capacité de réflexion.
Cependant, en raison de preuves croissantes, un nombre croissant d'experts suggèrent que les stades oligomères précoces de la bêta-amyloïde sont probablement les plus toxiques pour les cellules cérébrales.
Le peptide synthétique cible les oligomères
Les chercheurs ont conçu les feuilles alpha de peptide synthétique pour cibler le bêta-amyloïde alors qu'il est au stade de la formation d'oligomères.
"Il s'agit," dit l'auteur de l'étude correspondante Valerie Daggett, qui est professeur de bio-ingénierie à UW, "de cibler une structure spécifique de [bêta-amyloïde] formée par les oligomères toxiques."
L'étude montre, ajoute-t-elle, qu'il est possible de concevoir des feuillets alpha de peptide synthétique dont les structures «complètent» celles du bêta-amyloïde car il prend une forme toxique, «tout en laissant intacts les monomères biologiquement actifs».
Le processus de fabrication de protéines dans les cellules produit finalement des molécules de formes 3D diverses. La première étape consiste à plier la longue chaîne dans l'une des nombreuses formes de base.
L’équipe du professeur Daggett avait découvert une de ces formes de base - la feuille alpha - dans des travaux antérieurs dans lesquels ils avaient simulé la production de protéines sur des ordinateurs.
L'étude récente révèle que les oligomères bêta-amyloïdes adoptent la forme d'une feuille alpha car ils forment des amas et des plaques plus longs.
Il montre également que la feuille alpha de peptide synthétique se lie uniquement aux feuilles alpha d'oligomère bêta-amyloïde et que cela neutralise leur toxicité.
Grosse baisse des oligomères bêta-amyloïdes
L'équipe a utilisé des spectroscopes traditionnels et de pointe pour observer la progression du bêta-amyloïde des monomères aux oligomères en plaques dans les cellules cérébrales humaines en culture.
Ils ont également confirmé que les oligomères étaient plus nocifs pour les cellules cérébrales que les plaques. Cette découverte appuie les études qui ont trouvé des plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau de personnes non atteintes de la maladie d'Alzheimer.
L’équipe a montré que le traitement d’échantillons de tissu cérébral provenant d’un modèle murin de la maladie d’Alzheimer avec des feuilles alpha de peptide synthétique entraînait une réduction de 82% des oligomères bêta-amyloïdes.
De plus, le traitement des souris vivantes avec des feuilles alpha de peptide synthétique a réduit leurs niveaux d'oligomère bêta-amyloïde de 40 pour cent en 24 heures.
L’équipe a également mené des expériences sur un autre modèle courant de la maladie d’Alzheimer, le ver Caenorhabditis elegans. Celles-ci ont montré que le traitement avec des feuilles alpha de peptide synthétique pouvait retarder la paralysie due à la bêta-amyloïde.
Les vers traités ont également montré moins de dommages intestinaux qui se développent lorsqu'ils se nourrissent de bactéries qui produisent du bêta-amyloïde.
Enfin, les chercheurs ont montré qu'il était possible d'utiliser des feuilles alpha de peptide synthétique pour tester les niveaux d'oligomères bêta-amyloïdes.
Le professeur Daggett et son équipe expérimentent déjà de nouvelles versions de feuilles alpha de peptides synthétiques pour trouver celles qui peuvent neutraliser encore plus efficacement les oligomères bêta-amyloïdes.
«[Le bêta-amyloïde] joue certainement un rôle de premier plan dans la maladie d'Alzheimer, mais si historiquement l'attention a porté sur les plaques, de plus en plus de recherches indiquent à la place que les oligomères bêta amyloïdes sont les agents toxiques qui perturbent les neurones.»
Pr Valerie Daggett
