Alzheimer: le ciblage de ce mécanisme pourrait-il inverser le déclin de la mémoire?
Une nouvelle approche génétique qui répare les connexions brisées entre les cellules cérébrales pourrait conduire à des traitements qui restaurent la capacité de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
La nouvelle approche annule les modifications de l'expression génique qui ont tendance à se produire dans les derniers stades de la maladie.
Des scientifiques de l’Université d’État de New York à Buffalo ont montré comment la méthode pouvait inverser le déclin de la mémoire d’Alzheimer chez la souris.
De nombreuses recherches génétiques sur les causes de la maladie d’Alzheimer se concentrent sur les modifications de l’ADN des gènes.
La nouvelle étude se concentre cependant sur l'épigénétique, qui concerne les mécanismes permettant d'activer et de désactiver des gènes sans perturber leur code ADN.
Un article sur le travail figure désormais dans le journal Cerveau.
«Dans cet article», explique l'auteur principal de l'étude Zhen Yan, Ph.D., qui est professeur au Département de physiologie et de biophysique, «nous n'avons pas seulement identifié les facteurs épigénétiques qui contribuent à la perte de mémoire, nous avons également trouvé des moyens pour les inverser temporairement dans un modèle animal de [la maladie d'Alzheimer]. »
Maladie d’Alzheimer et perte de synapses
La maladie d'Alzheimer est la principale cause de démence. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), entre 60 et 70% des 50 millions de personnes atteintes de démence dans le monde sont atteintes de la maladie d’Alzheimer.
La plupart des personnes qui développent la maladie d'Alzheimer commencent à ressentir des symptômes entre 60 et 70 ans. Ils auront du mal à se souvenir, à réfléchir et à effectuer des tâches quotidiennes simples. Finalement, ils ne pourront plus vivre de manière indépendante.
Bien que les experts ne comprennent pas entièrement les causes de la maladie d'Alzheimer, ils suggèrent qu'elle se développe en raison d'une combinaison de gènes, d'environnement et de mode de vie.
L’une des caractéristiques distinctives de la maladie d’Alzheimer est un type de lésion cérébrale qui entraîne la perte de synapses, qui sont les jonctions entre les neurones ou les cellules cérébrales.
Les signaux d'une cellule passent à une autre au moyen de messagers chimiques appelés neurotransmetteurs, qui traversent une brèche dans la synapse.
Épigénétique et récepteurs du glutamate
Pour que la communication entre les synapses fonctionne efficacement, les cellules cérébrales ont besoin d'une abondance de protéines spécialisées appelées récepteurs. L'un d'eux, le récepteur du glutamate, est crucial pour la mémoire et l'apprentissage à court terme, explique Yan.
Il semble que le déclin le plus significatif de la mémoire et des capacités de réflexion survienne dans les derniers stades de la maladie d’Alzheimer, et l’une des principales raisons à cela semble être la perte des récepteurs du glutamate.
"Nous avons constaté que dans la maladie d'Alzheimer", explique Yan, "de nombreuses sous-unités des récepteurs du glutamate dans le cortex frontal sont régulées à la baisse, perturbant les signaux excitateurs, ce qui altère la mémoire de travail."
Elle ajoute que les changements épigénétiques qui se produisent dans la maladie d’Alzheimer ont tendance à se produire dans les derniers stades de la maladie. C'est à ce moment que les gens ont du mal à conserver de nouvelles informations et à vivre «le déclin cognitif le plus dramatique».
Divers mécanismes épigénétiques peuvent activer et désactiver les gènes, ou réguler à la hausse ou à la baisse leur expression.
Par exemple, certains mécanismes peuvent placer des marqueurs chimiques sur l’ADN d’un gène ou modifier la structure de son emballage pour rendre des parties de son ADN plus ou moins accessibles aux processus cellulaires.
Lorsque le gène code pour une protéine, une régulation à la hausse ou à la baisse conduira les cellules à produire plus ou moins de protéine.
Les chercheurs ont découvert que le type de mécanisme épigénétique qui causait une réduction des récepteurs du glutamate était un mécanisme d'altération de l'emballage qui s'appelle «modification répressive des histones».
Ils ont trouvé des preuves d'une modification répressive accrue des histones dans le modèle murin de la maladie d'Alzheimer et dans les tissus post-mortem des personnes atteintes de la maladie.
Le mécanisme épigénétique régule à la baisse le gène et réduit la production de récepteurs du glutamate. Cela «conduit à une perte de la fonction synaptique et à des déficits de mémoire», explique Yan.
Nouvelles orientations pour les traitements des maladies du cerveau
Comme il existe des enzymes qui contrôlent la modification répressive des histones, les résultats suggèrent que les médicaments qui les ciblent pourraient être des candidats prometteurs pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Dans le cadre de travaux supplémentaires sur les modèles de souris, l'équipe a confirmé que c'était probablement le cas.
L'injection aux animaux de composés qui bloquent les enzymes a conduit à des améliorations de la mémoire de travail, spatiale et de reconnaissance qui ont duré environ 1 semaine.
Les améliorations ont également coïncidé avec une «récupération de l'expression et de la fonction des récepteurs du glutamate dans le cortex frontal», remarque Yan.
La maladie d’Alzheimer et d’autres maladies cérébrales de ce type sont rarement liées à un seul gène. Ils sont généralement polygénétiques, c'est-à-dire qu'ils impliquent de nombreux gènes, chacun n'ayant qu'un faible effet.
Yan dit que parce que les processus épigénétiques influencent souvent plusieurs gènes, ils pourraient offrir des cibles de traitement plus fructueuses pour les conditions polygénétiques.
«Une approche épigénétique peut corriger un réseau de gènes, qui ramèneront collectivement les cellules à leur état normal et restaureront la fonction cérébrale complexe.»
Zhen Yan, Ph.D.
