SLA: comment des protéines `` toxiques '' pourraient protéger les neurones
Les chercheurs ont maintenant étudié les mécanismes d'une protéine appelée SOD1 qui est connue pour jouer un rôle dans la sclérose latérale amyotrophique, et ils ont découvert des découvertes surprenantes.
Les scientifiques ont découvert que si de petits agrégats de SOD1 peuvent être à l'origine de la maladie neurologique, il est possible que des agrégats plus gros aident en fait à protéger les neurones.
L'auteur principal de l'étude Cheng Zhu, Ph.D. - de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - et des collègues ont récemment rapporté leurs résultats dans le Actes de l'Académie nationale des sciences.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est une maladie neurodégénérative qui toucherait environ 14 000 à 15 000 personnes aux États-Unis.
Dans la SLA, les motoneurones - qui sont les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires - se détérioreront progressivement. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les symptômes s'aggraveront et les personnes atteintes finissent par perdre leur capacité à marcher, à parler et à respirer.
Il n'y a pas de remède contre la SLA et la majorité des personnes atteintes décèdent des suites d'une insuffisance respiratoire. Cela se produit le plus souvent dans les 3 à 5 ans suivant l'apparition des symptômes.
La cause exacte de la SLA reste incertaine, mais les chercheurs ont identifié des mutations dans le gène SOD1 comme un possible coupable.
Des études ont suggéré que ces mutations conduisent à la production de protéines SOD1 toxiques et que celles-ci forment des agrégats fibreux qui peuvent détruire les motoneurones.
Trimères, fibrilles et neurones
Comme l'expliquent Zhu et ses collègues, il existe deux types d'agrégats fibreux formés par les protéines SOD1: les petits agrégats, qui ne sont constitués que de quelques protéines SOD1; et des agrégats plus gros, ou fibrilles, qui comprennent plusieurs protéines SOD1.
Dans une étude précédente, l'équipe a découvert que les agrégats fibreux constitués de seulement trois protéines SOD1 - appelées «trimères» - peuvent détruire les cellules de type motoneurone. Cependant, les preuves de la toxicité des fibrilles plus grosses sont rares, de nombreuses études n'ayant pas réussi à montrer qu'elles causent des dommages aux neurones.
De plus, l'équipe note que les médicaments développés pour éliminer les agrégats fibreux plus gros des motoneurones n'ont pas donné de résultats dans les essais cliniques.
Cela soulève la question: les agrégats fibreux sont-ils plus gros? vraiment une cause de mort neuronale? Pour le savoir, Zhu et ses collègues ont entrepris de comparer les effets des trimères et des fibrilles plus grosses sur les neurones - mais cela n'a pas été sans difficultés.
"Un défi", note Zhu, "est que les structures plus petites telles que les trimères ont tendance à n'exister que de manière transitoire sur le chemin de la formation de structures plus grandes."
«Mais nous avons pu trouver une mutation SOD1», ajoute-t-il, «qui stabilise la structure trimère et une autre mutation qui favorise la création de fibrilles plus grosses au détriment de structures plus petites.»
«Ainsi, nous avons pu séparer les effets de ces deux espèces de la protéine.»
Les plus grosses fibrilles protègent, ne détruisent pas
Dans leur étude, les chercheurs ont évalué les effets des protéines SOD1 mutantes sur les cellules qui imitaient les motoneurones détruits chez les personnes atteintes de SLA.
Par rapport aux cellules de type neurone moteur qui possédaient des protéines SOD1 normales, les scientifiques ont découvert que les protéines SOD1 mutantes qui formaient principalement des trimères tuaient les cellules de type neurone moteur.
«En examinant divers mutants SOD1, nous avons observé que le degré de toxicité était en corrélation avec l'étendue de la formation de trimères», explique Zhu.
Cependant, ils ont découvert que lorsque le mutant SOD1 produisait des protéines formaient des fibrilles plus grosses qui supprimaient les trimères, le fonctionnement des cellules de type motoneurone était comparable à celui des cellules avec une SOD1 normale. Cela suggère que les plus grosses fibrilles protègent les neurones, pas les détruisent.
Selon les chercheurs, ces résultats indiquent que la promotion de la formation de fibrilles dans le cerveau pourrait être un traitement potentiel de la SLA déclenchée par des mutations du gène SOD1.
Et les avantages possibles pourraient ne pas se limiter à la SLA; un certain nombre de maladies neurodégénératives - y compris la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer - sont provoquées par des agrégats de type fibrilles.
«Bien que la SLA associée à la SOD1 représente une petite fraction de tous les cas de SLA, la découverte des origines de la neurotoxicité dans l'agrégation de la SOD1 peut faire la lumière sur les causes sous-jacentes de toute une classe de maladies neurodégénératives.»
Auteur principal Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Les chercheurs prévoient maintenant d'en savoir plus sur la façon dont les protéines SOD1 mutantes produisent des trimères et d'identifier les médicaments qui peuvent bloquer leur formation.
