Parkinson: ce «chaînon manquant» pourrait-il être une cause?
Les scientifiques ont maintenant identifié un processus cellulaire défectueux qui peut être commun à différentes formes de Parkinson, et ils proposent un mécanisme par lequel il pourrait conduire à la maladie.
Ce processus implique un groupe de lipides ou de molécules grasses appelés céramides, qui se trouvent dans les membranes cellulaires et jouent un rôle important dans leur fonction et leur structure.
Un article qui est maintenant publié dans la revue Métabolisme cellulaire décrit comment l'équipe - au Baylor College of Medicine à Houston, Texas - a fait la découverte inattendue dans un modèle de mouche des fruits d'une maladie génétique défectueuse avec des symptômes de type Parkinson.
Des études antérieures ont identifié des gènes et des anomalies cellulaires liés à la maladie de Parkinson et à d’autres troubles cérébraux présentant des symptômes similaires. Les chercheurs suggèrent que les céramides sont le «chaînon manquant» qui les relie.
«De nombreux gènes», affirme l’auteur principal de l’étude Hugo J. Bellen, professeur de génétique moléculaire et humaine et de neurosciences au Baylor College of Medicine, «ont été associés à la maladie de Parkinson ou à des maladies de type Parkinson; néanmoins, on comprend encore mal comment ces gènes provoquent ces conditions. »
Maladie de Parkinson et parkinsonisme
La maladie de Parkinson affecte les mouvements et s’aggravera avec le temps. Ses symptômes typiques comprennent des tremblements, une raideur musculaire et une lenteur. Il peut également présenter des symptômes non moteurs, tels que des troubles du sommeil, une dépression, de l'anxiété et de la fatigue.
Il y a environ 10 millions de personnes dans le monde atteintes de la maladie de Parkinson, dont environ 1 million aux États-Unis.
Alors que la maladie survient principalement après l’âge de 50 ans, il existe une forme appelée Parkinson à début précoce qui se développe chez les personnes plus jeunes.
La maladie se développe en raison de la destruction de cellules nerveuses, ou neurones, dans une partie du cerveau qui contrôle le mouvement. Les cellules produisent un produit chimique appelé dopamine qui transmet entre le cerveau et le reste du corps des messages importants pour contrôler les mouvements.
Le parkinsonisme est un terme général désignant des conditions qui produisent des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson, en particulier la lenteur des mouvements ou la bradykinésie, qui est la «caractéristique déterminante». La maladie de Parkinson est la cause la plus fréquente de parkinsonisme.
Modèle de mouche des fruits du parkinsonisme
L'étude a commencé par une recherche sur le gène humain PLA2GA6. Les mutations du gène sont connues pour provoquer le parkinsonisme et d'autres troubles impliquant la perte de tissu cérébral.
Des études antérieures ont montré que le gène contient des instructions pour fabriquer une enzyme appelée phospholipase. L'enzyme agit sur les phospholipides, un groupe de graisses connues pour être des composants importants du système nerveux, mais à part cela, on en sait peu sur eux.
Pour étudier les effets de PLA2GA6 dans les cellules, les chercheurs ont utilisé un modèle de parkinsonisme de mouche des fruits qui est fait en faisant taire iPLA2-VIA, qui est l'équivalent mouche du gène humain.
Les mouches qui n'avaient pas le gène vivaient un tiers aussi longtemps que les mouches normales, et leurs cellules présentaient des caractéristiques similaires à celles des cellules humaines avec PLA2G6 mutations.
Les chercheurs ont également confirmé, conformément aux études précédentes, que les jeunes mouches mutantes étaient en bonne santé mais développaient progressivement une neurodégénérescence en vieillissant.
Défauts du système nerveux
Ils ont également constaté que l'absence du gène avait deux autres effets chez les mouches: elles mettaient plus de temps à se remettre des impacts physiques, et elles présentaient également des problèmes progressifs de réponse visuelle. Les deux effets suggéraient des déficiences du système nerveux.
Lorsqu'ils ont examiné les neurones dans les yeux des mouches mutantes avec des microscopes électroniques, les scientifiques ont découvert que leurs membranes contenaient des «inclusions» anormales, ou des bosses, qui n'étaient pas présentes chez les mouches normales.
Ils ont également trouvé plusieurs autres anomalies, y compris des mitochondries malformées et des lysosomes anormalement grands. Les mitochondries sont des compartiments à l'intérieur des cellules qui produisent de l'énergie pour la cellule. Des anomalies dans les mitochondries se retrouvent souvent dans la maladie de Parkinson.
Les lysosomes sont un autre type de compartiment à l'intérieur des cellules qui agissent comme des centres de recyclage pour les matériaux cellulaires usés, y compris les membranes.
En examinant ces résultats dans leur ensemble, ils indiquent «que le iPLA2-VIA Le gène est important pour maintenir une structure et une forme de membrane appropriées », note le professeur Bellen.
Les chercheurs ont supposé que parce que le iPLA2-VIA gène fournit des instructions pour fabriquer l'enzyme qui agit sur les phospholipides, ils trouveraient des problèmes avec les phospholipides chez les mouches sans le gène. Cela expliquerait alors les résultats.
Le rôle des céramides
Cependant, à leur grande surprise, les chercheurs n'ont pas trouvé ce à quoi ils s'attendaient. Les phospholipides des mouches mutantes se sont comportés normalement.
Ainsi, ils se sont tournés vers d'autres lipides, et c'est à ce moment-là qu'ils ont remarqué des niveaux anormalement élevés de céramides dans les limes qui manquaient de iPLA2-VIA gène.
Ils ont ensuite donné certains des médicaments contre les mouches mutantes qui bloquent la production de céramide. L'équipe a constaté que, par rapport aux mouches mutantes non traitées, les mouches mutantes traitées avaient non seulement des niveaux inférieurs de céramides dans leurs cellules, mais elles présentaient également des symptômes réduits de neurodégénérescence et plusieurs autres déficiences du système nerveux. Leurs cellules présentaient également moins d'anomalies dans leurs lysosomes.
Une enquête plus approfondie a révélé que le problème résidait dans la récupération et le recyclage des lipides dans les céramides. Un autre composant cellulaire appelé rétomère trouve et extrait les lipides avant qu'ils ne pénètrent dans les lysosomes pour être recyclés et les envoie vers les membranes. Si les lipides ne sont pas extraits, ils finissent par être recyclés pour produire plus de céramide.
Si le rétomère ne fonctionne pas correctement, les niveaux de céramides augmenteront, provoquant une raideur des membranes cellulaires. Cela met en place un cercle vicieux qui désactive davantage le rétromère, provoquant une nouvelle augmentation des niveaux de céramide. Finalement, cela provoque une neurodégénérescence.
Autres liens et alpha-synucléine
Dans une autre partie de l'étude, l'équipe a confirmé que les mouches mutantes avaient des niveaux inférieurs de protéines rétromères appelées VPS35 et VPS26. Chez les mouches normales, celles-ci se fixent à la protéine iPLA2-VIA et aident à stabiliser la fonction rétromère.
D'autres tests ont montré que l'amélioration de la fonction rétromère conduisait à une réduction des défauts observés chez les mouches des fruits mutantes dépourvues de iPLA2-VIA gène. «Fait intéressant», note le professeur Bellen, «des mutations dans le Vps35 Le gène cause également la maladie de Parkinson. »
Les chercheurs ont reproduit les résultats en utilisant des cellules cérébrales animales cultivées en laboratoire. Ils ont également découvert que des niveaux élevés d'une protéine souvent trouvée dans le cerveau dans la maladie de Parkinson, appelée alpha-synucléine, provoquaient également un dysfonctionnement des rétromères, des lysosomes volumineux et des augmentations des niveaux de céramide.
Les chercheurs suggèrent que leurs découvertes révèlent un nouveau lien entre des caractéristiques auparavant non liées de la maladie de Parkinson.
«Nous pensons que notre travail est important car il met en évidence un mécanisme potentiel menant au parkinsonisme et peut-être à la maladie de Parkinson.»
Prof. Hugo J. Bellen
