Un `` insecticide naturel '' tue les cellules cancéreuses avancées de la prostate
L'une des caractéristiques du cancer avancé de la prostate est un gène suppresseur de tumeur PTEN défectueux. Maintenant, après avoir examiné les composés pour leur effet sur les cellules dépourvues de PTEN, les scientifiques ont découvert qu'un insecticide naturel appelé déguelin peut tuer ces cellules en perturbant leur approvisionnement énergétique.
La dégueline appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs mitochondriaux. Les médicaments bloquent l'action des mitochondries.
Les mitochondries sont les minuscules compartiments à l'intérieur des cellules qui convertissent le glucose de la cellule en molécules d'adénosine triphosphate (ATP), qui servent d'unités d'énergie pour alimenter les différents fonctionnements de la cellule.
Des scientifiques du Cold Spring Harbor Laboratory de New York ont découvert que le traitement des cellules dépourvues de PTEN avec certains types d'inhibiteurs mitochondriaux les obligeait à utiliser le glucose de leur environnement pour fabriquer de l'ATP, puis à le transporter dans leurs mitochondries pour les préserver.
C'est comme si les cellules sans PTEN, explique le chef de l'étude Lloyd Trotman, professeur au Cold Spring Harbor Laboratory, étaient poussées à «consommer de grandes quantités de glucose» pour aider leurs mitochondries à survivre. Ils font cela au point de manquer de carburant et de mourir.
Les chercheurs décrivent leur travail - qui comprenait l’utilisation d’un modèle génétique murin du cancer métastatique de la prostate développé par le groupe du professeur Trotman - dans un article maintenant publié dans la revue Rapports de cellule.
Ils suggèrent que leurs résultats montrent qu'à la bonne dose, certains inhibiteurs mitochondriaux tels que la dégueline - et un autre qu'ils ont identifié appelé roténone - pourraient être capables de tuer les cellules cancéreuses de la prostate sans nuire aux cellules saines.
Cependant, ils notent également que le moment et les conditions doivent être parfaits - par exemple, le médicament ne fonctionnerait pas si les niveaux de glucose sont élevés.
"L'espoir est", explique le professeur Trotman, "qu'une administration minutieusement programmée de ces médicaments peut générer une bien meilleure fenêtre de mise à mort sélective."
Cancer de la prostate et suppresseurs de tumeur
Après le cancer de la peau, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes aux États-Unis, où, en 2017, environ 161360 personnes ont découvert qu'elles étaient atteintes de la maladie.
Dans la grande majorité des cas, le cancer de la prostate est diagnostiqué avant que la maladie ne commence à se propager. Bien que le cancer soit dans cet état localisé, il est beaucoup plus facile à traiter et le taux de survie à 5 ans est proche de 100%.
Cependant, une fois que le cancer est devenu métastatique - c'est-à-dire qu'il s'est propagé et a créé de nouvelles tumeurs dans d'autres parties du corps - il est beaucoup plus difficile à traiter.
Pour les hommes diagnostiqués avec un cancer de la prostate métastatique ou avancé, le taux de survie moyen à 5 ans est de 29%.
Dans leur article d'étude, les auteurs notent qu'une «caractéristique du cancer avancé de la prostate» est que deux gènes suppresseurs de tumeur - PTEN et p53 - ne fonctionnent pas correctement parce qu'ils sont mutés.
Lorsque les gènes suppresseurs de tumeur fonctionnent correctement, ils «ralentissent la division cellulaire», réparent l'ADN cassé et déclenchent la mort cellulaire programmée.
Les gènes suppresseurs de tumeur défectueux, en revanche, ne remplissent pas ces fonctions et donnent naissance à des cellules défectueuses qui peuvent se développer de manière incontrôlable et provoquer le cancer.
Deguelin a arrêté la progression du cancer
Le professeur Trotman et ses collègues suggèrent que, sur les 3 millions d'hommes aux États-Unis qui ont un cancer de la prostate, «environ 100 000 sont porteurs de cancers avec co-mutation de [PTEN et p53]».
Cela les a «incités» à rechercher des médicaments qui pourraient agir spécifiquement contre les cancers de la prostate porteurs de PTEN et de p53 mutés.
Cependant, parce que «plusieurs études» ont montré que la seule perte de p53 ne donne pas lieu à un cancer de la prostate, ils ont décidé de se concentrer sur le PTEN.
Les chercheurs ont commencé l'étude en exécutant une série d'expériences utilisant des cellules avec et sans PTEN.
Ils ont découvert que la dégueline avait la capacité de tuer les deux types de cellules, mais que la dose requise pour tuer les cellules avec PTEN (le modèle de cellule normale) était 500 fois plus élevée que la dose requise pour tuer les cellules sans PTEN (le modèle de cellule cancéreuse).
Ils ont également découvert que le médicament avait un effet beaucoup plus fort sur les cellules sans PTEN parce que leurs mitochondries consommaient de l'ATP «au lieu de le produire».
«C’est exactement le contraire», dit le professeur Trotman, «de ce que les mitochondries sont censées faire. Les mitochondries sont censées générer de l'ATP pour le reste de la cellule. »
Enfin, lorsqu'ils ont ensuite testé la dégueline dans leur modèle murin de cancer de la prostate métastatique «mortel», les chercheurs ont constaté que cela empêchait le cancer de progresser.
Le médicament nécessite de faibles taux de glucose
Les chercheurs suggèrent que la «vulnérabilité» que leurs découvertes ont identifiée dans les cellules déficientes en PTEN pourrait ouvrir la voie à un «ciblage hautement sélectif du cancer de la prostate incurable» à l'aide d'inhibiteurs mitochondriaux.
La metformine, le médicament contre le diabète largement prescrit, est également un inhibiteur mitochondrial et fait déjà l'objet d'essais cliniques en tant que traitement anticancéreux.
Les auteurs notent que dans le cas du cancer de la prostate, le traitement par metformine semble réduire les décès par maladie mais pas l'incidence.
«Cela suggère», ajoutent-ils, «que la metformine peut cibler préférentiellement le [cancer de la prostate] agressif», et des essais tentent actuellement de le découvrir. Ils proposent que leurs nouvelles découvertes «contribuent à ces efforts».
Cependant, ils notent que leur étude suggère également que l'une des conditions nécessaires pour que les inhibiteurs mitochondriaux aient un pouvoir de «destruction sélective maximale» est «l'épuisement des réserves de glucose des cellules tumorales».
Cela indiquerait la nécessité d'un scénario de traitement opposé à celui du diabète, dans lequel la metformine est prise juste après un repas lorsque la glycémie est élevée.
Les auteurs concluent:
«Nos résultats suggèrent plutôt qu'une plus grande sélectivité pourrait être obtenue si des médicaments sont administrés lorsque la glycémie est basse.»
