Comment le «jumeau maléfique» d'une protéine favorise-t-il la croissance du cancer?
La protéine p53 joue un rôle important dans la prévention de la formation et de la propagation du cancer, mais une version mutante de celle-ci annule facilement tout son bon travail. Une nouvelle étude examine comment cela se produit et examine les implications cliniques de cette interaction.
Le p53 Le gène favorise l'expression de la protéine p53, qui aide à maintenir la santé cellulaire et a un rôle protecteur contre la formation du cancer.
Cependant, les chercheurs ont découvert que de nombreuses formes de cancer humain présentent des mutations de la protéine p53.
Récemment, des spécialistes du Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research de Melbourne et de l'Université de Melbourne, tous deux en Australie, ont étudié le rôle de la p53 mutée dans le développement du cancer.
Le Dr Brandon Aubrey, le Pr Andreas Strasser, le Dr Gemma Kelly, le Pr Gordon Smyth et le Dr Yunshun Chen ont dirigé cette étude complexe, dont les résultats apparaissent maintenant dans la revue Gènes et développement.
«[La protéine] p53 joue un rôle essentiel dans de nombreuses voies de prévention du cancer, telles que la réparation de l'ADN ou la destruction de cellules si elles présentent des dommages irréparables à l'ADN», explique le Dr Kelly.
«Les défauts génétiques de p53 sont trouvés dans la moitié de tous les cancers humains, mais exactement comment ces changements perturbent la fonction de p53 est depuis longtemps un mystère», ajoute-t-elle.
«Les protéines mutantes sont rusées»
Des protéines p53 saines protègent le corps contre le cancer en préservant la santé des cellules et en réparant tout dommage à l'ADN qui pourrait conduire au développement d'un cancer ou en détruisant simplement les cellules irréparables.
Normalement, note le Dr Kelly, chaque cellule porte deux copies du p53 gène. Parfois, cependant, l'une de ces copies peut muter, conduisant à la production de protéines p53 anormales.
«Au début du développement du cancer, une copie du gène peut subir un changement soudain et permanent par mutation, tandis que l'autre copie du gène reste normale. Cela conduit la cellule à fabriquer un mélange de versions normales et mutantes de la protéine p53 », explique le chercheur.
Dans leur étude, les scientifiques ont découvert que la protéine p53 mutante bloque l'activité protectrice de la protéine p53 normale.
«Nous avons découvert que la protéine p53 mutante peut se lier à la protéine p53 normale et la« combattre », l’empêchant d’exécuter des rôles protecteurs tels que la réparation de l’ADN», explique le Dr Kelly. «[Cela] rend la cellule plus susceptible de subir d'autres changements génétiques qui accélèrent le développement de la tumeur.»
Cependant, le tableau dans son ensemble est beaucoup plus complexe. Il s'avère que le mutant p53 n'empêche pas le p53 régulier de réaliser toute son activité normale. Au lieu de cela, le «jumeau maléfique» ne bloque que certaines voies, de sorte que le p53 normal n'est plus capable de défendre la santé cellulaire mais peut encore «nourrir» les tumeurs cancéreuses une fois qu'elles apparaissent.
«Les protéines mutantes sont rusées: alors qu'elles empêchent p53 d'activer les voies qui protègent contre le cancer, elles permettent toujours à p53 d'activer les voies qui favorisent la croissance tumorale. Le rôle de p53 dans le cancer est clairement plus compliqué que prévu. »
Dr Gemma Kelly
On ne sait pas comment p53 fonctionne dans les tumeurs
«Les scientifiques débattent de la contribution du mutant p53 au développement du cancer depuis des décennies», note le professeur Strasser. «Un camp soutient que le mutant p53 agit en« s'attaquant »à la protéine normale et en bloquant ses rôles protecteurs naturels. L’autre camp fait valoir que le mutant p53 devient «voyou» et joue de nouveaux rôles qui favorisent le développement de la tumeur », dit-il.
Les résultats de l’étude permettent désormais à la communauté scientifique de mieux comprendre comment le mutant p53 soutient la croissance du cancer en montrant que le facteur clé est son interaction avec son «double» protecteur.
«Notre travail», ajoute le professeur Strasser, «montre clairement que pendant le développement du cancer, la« lutte »contre la p53 normale est la plus significative. Cela désactive sélectivement certaines fonctions normales de p53, mais pas toutes. »
Cependant, les chercheurs admettent qu'ils devront mener d'autres études afin de comprendre comment le p53 fonctionne dans des tumeurs cancéreuses déjà établies, car cela aura une incidence importante sur le développement de meilleures thérapies à l'avenir.
«Les tumeurs établies ont souvent perdu la copie normale de leur p53 et ne produisent que la protéine p53 mutante », explique le Dr Kelly.
«Si le mutant p53 agit en s'attaquant au p53 normal, il pourrait alors ne plus jouer de rôle dans les tumeurs établies où aucun p53 normal n'est produit», spécule-t-elle, notant: «Cela signifierait que les médicaments qui bloquent le mutant p53 n'auraient aucun bénéfice clinique. "
«À l'inverse», dit-elle, «si le mutant p53 a ses propres activités de promotion du cancer dans des tumeurs établies, alors un médicament qui bloque spécifiquement le mutant p53 pourrait être bénéfique pour le traitement de milliers de patients.»
