Cancer: un nouveau composé stimule la chimiothérapie et prévient la résistance au traitement
Les chercheurs ont peut-être trouvé un moyen d'empêcher les cellules cancéreuses de se défendre contre la chimiothérapie. Dans une nouvelle étude sur la souris, le blocage d'une voie de réparation de l'ADN a empêché les cellules cancéreuses de survivre ou de devenir résistantes au traitement.
Graham Walker, professeur de recherche en biologie de l'American Cancer Society au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge, est l'un des principaux auteurs du nouvel article.
Dans ses recherches précédentes, le professeur Walker a étudié un processus de réparation de l'ADN sur lequel les cellules cancéreuses s'appuient pour éviter les dommages de la chimiothérapie. Ce processus est appelé synthèse de translesion (TLS).
Comme l'expliquent les chercheurs, les cellules saines peuvent normalement réparer l'ADN en éliminant avec précision les dommages à l'ADN.
Cependant, lorsque les cellules deviennent cancéreuses, elles ne peuvent plus compter sur ce système de réparation normal. Au lieu de cela, ils utilisent TLS, qui est moins précis.
Plus précisément, TLS utilise des ADN polymérases TLS spécialisées. Les polymérases sont des enzymes capables de faire des copies d'ADN. Les ADN polymérases normales copient l'ADN avec précision, mais les ADN polymérases TLS répliquent l'ADN endommagé de manière moins précise.
Pourquoi les médicaments de chimiothérapie ont besoin d'un coup de pouce
Ce processus de réplication «imparfaite» de l'ADN conduit essentiellement à des mutations qui rendent les cellules cancéreuses résistantes aux futurs traitements endommageant l'ADN.
«Parce que ces ADN polymérases TLS sont vraiment sujettes aux erreurs, elles sont responsables de presque toutes les mutations induites par des médicaments comme le cisplatine», explique Michael Hemann, co-auteur principal de l'étude, professeur agrégé de biologie au MIT.
Le cisplatine est un médicament de chimiothérapie que les médecins prescrivent pour traiter diverses formes de cancer, notamment «les cancers de la vessie, de la tête et du cou, du poumon, des ovaires et des testicules».
Il agit en interférant avec la réparation de l'ADN, en endommageant l'ADN et en provoquant finalement la mort des cellules cancéreuses.
Cependant, les cellules cancéreuses sont souvent résistantes au cisplatine. Le médicament a également de nombreux effets secondaires, tels que «de graves problèmes rénaux, des réactions allergiques, une diminution [d] de l'immunité aux infections, des troubles gastro-intestinaux, des hémorragies et une perte auditive».
C'est pourquoi, dans la nouvelle étude, les scientifiques ont entrepris d'améliorer la puissance de ce médicament. «Il est très bien établi qu'avec ces chimiothérapies de première ligne que nous utilisons, si elles ne vous guérissent pas, elles vous aggravent», dit Hemann.
«Nous essayons d'améliorer le fonctionnement de la thérapie et nous voulons également rendre la tumeur sensible de façon récurrente au traitement à des doses répétées», ajoute-t-il.
Pei Zhou, professeur de biochimie à l'Université Duke de Durham, Caroline du Nord, et Jiyong Hong, professeur de chimie à l'Université Duke, sont également auteurs principaux de la nouvelle étude, qui apparaît maintenant dans la revue. Cellule.
1 médicament sur 10000 améliore le cisplatine
Hemann, le professeur Walker et leurs collègues ont commencé par se tourner vers des recherches antérieures qu'ils avaient menées il y a près de dix ans.
À l'époque, ils ont publié deux études qui décomposaient les mécanismes en jeu dans TLS. Ils ont montré que, pour que le cisplatine fonctionne, le TLS devait être interrompu.
Plus précisément, ils ont découvert que la réduction de l'expression de la polymérase TLS Rev1 à l'aide de l'interférence ARN rendait le médicament cisplatine beaucoup plus efficace dans la lutte contre le lymphome et le cancer du poumon chez les modèles murins, empêchant les tumeurs récurrentes de devenir résistantes au traitement.
Dans la nouvelle étude, ils ont criblé environ 10 000 composés médicamenteux susceptibles de perturber le processus TLS.
Ils ont finalement trouvé un médicament qui se lie étroitement à Rev1 et l'empêche d'interagir avec d'autres polymérases et protéines nécessaires à l'apparition du TLS.
Les chercheurs ont testé ce composé en combinaison avec le cisplatine dans divers types de cellules cancéreuses humaines et ont découvert que la combinaison détruisait beaucoup plus de cellules cancéreuses que le médicament chimio seul.
En outre, les cellules cancéreuses qui ont survécu étaient moins susceptibles de former de nouvelles mutations qui les rendraient résistantes au traitement.
«Parce que ce nouvel inhibiteur [TLS] cible la capacité mutagène des cellules cancéreuses à résister au traitement», explique le co-auteur de l'étude et chercheur postdoctoral au MIT Nimrat Chatterjee, «il peut potentiellement résoudre le problème de la rechute du cancer, où les cancers continuent d'évoluer à partir de mutations et constituent ensemble un défi majeur dans le traitement du cancer. »
Le composé «augmente la destruction des cellules cancéreuses»
Ensuite, les scientifiques ont testé la combinaison de médicaments dans un modèle murin de mélanome avec des cellules cancéreuses humaines et ont constaté que les tumeurs rétrécissaient beaucoup plus lorsque les scientifiques les traitaient avec la combinaison de médicaments qu'avec le cisplatine seul.
"Ce composé a augmenté la destruction des cellules avec le cisplatine et a empêché la mutagenèse, ce que nous attendions du blocage de cette voie."
Professeur Graham Walker
À l’avenir, les chercheurs prévoient d’examiner les mécanismes à l’origine des effets de cette combinaison. Ils visent à commencer à le tester chez l'homme.
«C’est un objectif majeur pour l’avenir, celui d’identifier dans quel contexte cette thérapie combinée fonctionnera particulièrement bien», déclare Hemann.
«Nous espérons que notre compréhension de leur fonctionnement et du moment où ils fonctionnent coïncidera avec le développement clinique de ces composés, donc au moment où ils seront utilisés, nous comprendrons à quelles [personnes] ils devraient être donnés. . »
