Un médicament anticancéreux semble prometteur dans l'essai d'innocuité de la maladie de Parkinson
Le nilotinib, un médicament que les régulateurs ont approuvé pour le traitement de la leucémie, s’est révélé prometteur dans un petit essai clinique sur des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
L’objectif principal de l’essai était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité du médicament réutilisé et son comportement dans l’organisme chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson modérément sévère.
Un objectif secondaire était d'étudier l'impact du nilotinib sur certaines substances qui, selon les scientifiques, pourraient être des biomarqueurs utiles pour suivre l'évolution de la maladie et l'efficacité des thérapies.
Ces biomarqueurs comprennent des produits du métabolisme de la dopamine et des niveaux d’alpha-synucléine et de tau - deux protéines qui s’accumulent dans le cerveau dans la maladie de Parkinson. Les médecins peuvent mesurer les biomarqueurs en prélevant du liquide céphalo-rachidien lors d'une ponction lombaire.
Les enquêteurs de l’essai, du Georgetown University Medical Center (GUMC) à Washington DC, ont également suivi les changements des symptômes moteurs et non moteurs de la maladie de Parkinson à différents stades au cours de l’essai de 15 mois.
Ils décrivent les méthodes et les résultats d'un récent Neurologie JAMA papier d'étude.
«Déterminer l’innocuité du nilotinib chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson était notre objectif principal», déclare Charbel Moussa, auteur principal de l’étude, professeur agrégé de neurologie au GUMC et directeur de son programme translationnel de neurothérapie.
Symptômes et caractéristiques de la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson survient lorsque les cellules cérébrales qui produisent de la dopamine, un messager chimique qui aide à contrôler les mouvements, cessent de fonctionner et meurent.
La maladie donne lieu à des symptômes moteurs ou liés au mouvement et à des symptômes non moteurs.
Les symptômes moteurs comprennent les tremblements, la lenteur, la raideur et les difficultés d'équilibre. Les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson comprennent la dépression, les problèmes de mémoire, les changements émotionnels et la constipation.
Étant donné que la maladie de Parkinson est une maladie évolutive permanente et implacable, les symptômes s’aggravent progressivement avec le temps.
Aucune personne atteinte de la maladie de Parkinson n’aura exactement les mêmes symptômes, et il est difficile de prédire quels symptômes apparaîtront et quand et à quelle vitesse ils évolueront chez les individus.
Selon la Fondation Parkinson, environ 60 000 personnes reçoivent un diagnostic de la maladie de Parkinson chaque année aux États-Unis, où près d’un million de personnes vivent avec la maladie.
La maladie de Parkinson touche généralement les personnes après l’âge de 60 ans et est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. Au fur et à mesure que les symptômes progressent, ils peuvent interférer avec la vie quotidienne et la capacité de mener une vie indépendante.
L’une des caractéristiques biologiques de la maladie de Parkinson est l’accumulation de protéine alpha-synucléine mal repliée dans les zones touchées du cerveau. Les pathologistes peuvent voir ces amas dans les tissus cérébraux post-mortem des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Le potentiel du nilotinib
La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le nilotinib pour le traitement d'un type particulier de leucémie myéloïde chez les enfants.
Moussa et ses collègues s'intéressent au potentiel de réutilisation du médicament pour une utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson.
Dans leur article d'étude, ils citent des rapports de recherche sur la façon dont de faibles doses de nilotinib sont entrées dans le cerveau et ont réduit les protéines alpha-synucléine et tau dans des modèles animaux de neurodégénérescence.
En outre, ils font référence à une autre étude qui a révélé que «le nilotinib peut augmenter le métabolisme de la dopamine et potentiellement traiter les symptômes moteurs et non moteurs de la [maladie de Parkinson]».
Pour le nouvel essai, l’équipe a réparti au hasard 75 participants d’âge moyen de 68,4 ans atteints de la maladie de Parkinson modérément avancée dans trois groupes.
Un groupe a reçu 150 milligrammes (mg) et un autre a reçu 300 mg de nilotinib par jour. Le troisième groupe a reçu un placebo. Ce sont des doses inférieures à la dose de 300 mg deux fois par jour que les patients cancéreux reçoivent.
Les participants ont pris la dose orale quotidienne de médicament ou de placebo pendant 12 mois. Après cela, ils ont subi une période de «lavage» sans nilotinib ni placebo pendant 3 mois.
Ni les participants ni les administrateurs ne savaient quels individus avaient reçu le placebo et lesquels avaient reçu le médicament actif jusqu'à la fin de la période d'essai de chaque participant. Le but de ce double aveuglement est d'éviter les biais dans la communication des résultats.
Nilotinib «raisonnablement sûr»
Les résultats ont montré que les doses de 150 mg et 300 mg de nilotinib «étaient raisonnablement sûres». Cependant, les personnes des deux groupes nilotinib ont présenté des effets indésirables plus graves que ceux du groupe placebo.
Le nilotinib bloque la tyrosine kinase Abl, qui est une protéine essentielle au fonctionnement cellulaire. Pour cette raison, la FDA exige que le nilotinib porte une boîte noire d'avertissement concernant le risque de mort subite dû à cet effet. Cependant, cet avertissement concerne les doses plus élevées dans le traitement de la leucémie et non les doses plus faibles que les chercheurs ont utilisées dans l’essai sur la maladie de Parkinson.
«Notre étude montre qu'à ces doses plus faibles», note Moussa, «le nilotinib ne semble pas provoquer d'inhibition d'Abl, ce qui suggère qu'il ne devrait pas avoir les mêmes problèmes de sécurité qui sont potentiellement associés à l'inhibition d'Abl comme cela pourrait être le cas à des doses plus élevées. "
Lorsqu'ils ont examiné les biomarqueurs potentiels, l'équipe a constaté que les participants qui prenaient du nilotinib avaient des niveaux inférieurs d'alpha-synucléine et de tau.
«Individuellement, ce sont des découvertes très importantes, mais prises ensemble, cela signifie que la clairance de ces protéines neurotoxiques peut ne pas dépendre uniquement de l'inhibition d'Abl - d'autres tyrosine kinases ou mécanismes alternatifs peuvent être impliqués», explique Moussa.
Lui et ses collègues ont également trouvé des niveaux plus élevés de métabolites dopaminergiques - généralement plus de 50% - chez les participants qui prenaient du nilotinib. Cela suggérerait que parce que le médicament a éliminé les protéines toxiques, leur cerveau a pu faire un meilleur usage de sa propre dopamine.
Impact sur les symptômes moteurs et non moteurs
D'autres résultats suggèrent que le nilotinib a pu ralentir la progression des symptômes non moteurs par rapport au placebo. Les symptômes se sont progressivement aggravés au cours de la période d'étude dans le groupe placebo.
Lorsqu'ils ont examiné les effets sur les symptômes moteurs, les chercheurs ont constaté que tous les groupes se sont améliorés après 6 mois de prise de leurs doses. Cependant, à l'examen de 12 et 15 mois, les personnes prenant la dose de 300 mg et le placebo semblaient rester stables, tandis que celles recevant la dose de 150 mg de nilotinib se sont améliorées au cours des 15 mois.
Le Dr Fernando L. Pagan était l'investigateur principal de l'essai et le premier auteur de l'étude. Il est également professeur de neurologie au GUMC et directeur médical de son programme Translational Neurotherapeutics.
Il dit avoir constaté des améliorations globales des symptômes moteurs chez les participants ayant pris du nilotinib par rapport au groupe placebo. Les groupes nilotinib ont également obtenu des scores plus élevés sur les mesures de qualité de vie au cours de l'essai.
Il ajoute que les chercheurs doivent mener des études plus approfondies dans des populations plus diverses pour confirmer ces résultats.
«Ce sont des observations importantes suggérant que le nilotinib a stabilisé la maladie - un effet modificateur potentiel de la maladie que nous n’avons observé avec aucun autre agent.»
Professeur Fernando L. Pagan
