Alzheimer: comment la tau perturbe-t-elle les cellules cérébrales?
Les scientifiques ont découvert un mécanisme jusqu'alors inconnu dans lequel la protéine tau, impliquée dans la maladie d'Alzheimer, endommage les cellules cérébrales en interférant avec leurs communications internes.
La découverte jette un nouvel éclairage sur les origines de cette cause la plus courante de démence, dont une caractéristique est l'accumulation de filaments de protéine tau emmêlés dans le cerveau.
Cette découverte pourrait également conduire à de nouveaux traitements pour la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies qui détruisent progressivement les tissus cérébraux, concluent les chercheurs dans un article sur leurs travaux qui figure désormais dans la revue. Neurone.
Des scientifiques du Massachusetts General Hospital (MGH) de Charlestown et de la Johns Hopkins School of Medicine de Baltimore, dans le Maryland, ont dirigé l'étude, qui visait à étudier comment la protéine tau pourrait contribuer aux lésions des cellules cérébrales.
La maladie d'Alzheimer ne disparaît pas et s'aggrave avec le temps. C'est la sixième cause de décès la plus fréquente chez les adultes aux États-Unis, où environ 5,7 millions de personnes sont atteintes de la maladie.
Les causes exactes de la maladie d'Alzheimer sont encore inconnues
Ce qui cause exactement la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence demeure un mystère pour la science. Les preuves suggèrent qu'une combinaison d'environnement, de gènes et de mode de vie est impliquée, avec différents facteurs ayant différentes quantités d'influence chez différentes personnes.
La plupart des cas d’Alzheimer ne présentent aucun symptôme avant l’âge de 60 ans et plus. Le risque de contracter la maladie augmente rapidement avec l'âge par la suite.
Les études sur le cerveau des personnes atteintes de la maladie - ainsi que les analyses post-mortem des tissus cérébraux - ont révélé beaucoup de choses sur la façon dont la maladie d’Alzheimer modifie et nuit au cerveau.
Les «changements liés à l'âge» comprennent: l'inflammation; rétrécissement dans certaines régions du cerveau; création de molécules instables à courte durée de vie appelées radicaux libres; et perturbation de la production d'énergie cellulaire.
Le cerveau d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer présente également deux caractéristiques distinctives: des plaques de protéine amyloïde qui se forment entre les cellules et des enchevêtrements de protéine tau qui se forment à l’intérieur des cellules. L'étude récente concerne ce dernier.
Modifications du comportement tau
Les cellules cérébrales, ou neurones, ont des structures internes appelées microtubules qui soutiennent la cellule et sa fonction. Ce sont des composants cellulaires très actifs qui aident à transporter les substances du corps de la cellule vers les parties qui la relient à d'autres cellules.
Dans les cellules cérébrales saines, la protéine tau «se lie et stabilise» les microtubules. Cependant, Tau se comporte différemment dans la maladie d’Alzheimer.
Les changements dans la chimie du cerveau font que les molécules de protéine tau se détachent des microtubules et se collent les unes aux autres à la place.
Finalement, les molécules tau détachées forment de longs filaments, ou enchevêtrements neurofibrillaires, qui perturbent la capacité des cellules cérébrales à communiquer avec d’autres cellules.
La nouvelle étude introduit la possibilité que, dans la maladie d'Alzheimer, tau perturbe encore un autre mécanisme qui implique la communication entre le noyau de la cellule cérébrale et son corps.
Communication avec le noyau cellulaire
Le noyau cellulaire communique avec le reste de la cellule en utilisant des structures appelées pores nucléaires, qui comprennent plus de 400 protéines différentes et contrôlent le mouvement des molécules.
Des études sur les causes de la sclérose latérale amyotrophique, frontotemporale et d'autres types de démence ont suggéré que des défauts dans ces pores nucléaires sont impliqués d'une manière ou d'une autre.
L’étude récente révèle que les cellules animales et humaines atteintes de la maladie d’Alzheimer ont des pores nucléaires défectueux et que le défaut est lié à l’accumulation de tau dans la cellule cérébrale.
«Dans des conditions de maladie», explique le co-auteur principal de l'étude Bradley T. Hyman, directeur de l'unité Alzheimer à l'HGM, «il semble que tau interagit avec le pore nucléaire et modifie ses propriétés.
Lui et ses collègues ont découvert que la présence de tau perturbe la structure ordonnée des pores nucléaires contenant la principale protéine structurelle Nup98. Dans les cellules de la maladie d'Alzheimer, il y avait moins de ces pores et ceux qui étaient là avaient tendance à être collés les uns aux autres.
Nup98 «mal localisé»
Ils ont également observé un autre changement curieux impliquant Nup98 dans les cellules cérébrales de la maladie d'Alzheimer. Dans les cellules avec un tau agrégé, le Nup98 était «mal localisé» au lieu de rester dans le pore nucléaire.
Ils ont révélé que cette caractéristique était plus exagérée dans le tissu cérébral des personnes décédées avec des formes plus extrêmes de la maladie d'Alzheimer.
Enfin, lorsqu'ils ont ajouté du tau humain à des cultures vivantes de cellules cérébrales de rongeurs, les chercheurs ont découvert que cela provoquait une mauvaise localisation de Nup98 dans le corps cellulaire et perturbait le transport des molécules dans le noyau.
C'était la preuve d'un «lien fonctionnel» entre la présence de protéine tau et les dommages au mécanisme de transport nucléaire.
Les auteurs notent, cependant, qu'il n'est pas clair si l'interaction Nup98-tau découverte dans l'étude se produit simplement en raison de la maladie ou s'il s'agit d'un mécanisme normal qui se comporte de manière extrême dans des conditions de maladie.
Ils concluent:
«Prises ensemble, nos données fournissent un mécanisme non conventionnel de neurodégénérescence induite par le tau.»
