Alzheimer: un gène commun explique pourquoi certains médicaments échouent
De nouvelles connaissances sur une variante de gène spécifique peuvent aider à expliquer pourquoi certains médicaments contre la maladie d'Alzheimer fonctionnent chez certaines personnes mais peuvent échouer chez d'autres. Les résultats appellent à une approche plus personnalisée du dépistage des drogues.
Plus tôt cette année, une étude dirigée par le Dr Kinga Szigeti, Ph.D., qui est le directeur du centre de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire à l'Université de Buffalo, NY, a trouvé un gène clé qui a aidé à expliquer pourquoi certains médicaments contre la maladie d'Alzheimer ont montré prometteuse dans les modèles animaux mais échouée chez l'homme.
Le gène est appelé CHRFAM7A, et il est spécifique aux humains, bien que seulement 75% des personnes en soient porteurs. C'est un soi-disant gène de fusion - c'est-à-dire une fusion entre un gène qui code un récepteur pour le neurotransmetteur acétylcholine et un type d'enzyme appelé kinase.
L’acétylcholine joue un rôle clé dans la mémoire et l’apprentissage, et les chercheurs l’associent depuis longtemps au développement de la maladie d’Alzheimer.
Le gène de fusion CHRFAM7A code pour le «récepteur nicotinique de l'acétylcholine [alpha] 7», mais comme il ne le fait que chez l'homme, les médicaments ciblant le récepteur alpha-7 ont fait leurs preuves dans des modèles animaux précliniques mais pas chez l'homme.
L’étude précédente du Dr Szigeti et de son équipe a montré que CHRFAM7A a un effet modulateur sur l’absorption de la protéine bêta-amyloïde, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Cependant, cette étude précédente portait sur des cultures de tissus.
Dans une étude récente, le Dr Szigeti et son équipe ont examiné comment ce gène affecte l'efficacité des médicaments chez les humains.
Les chercheurs ont présenté leurs résultats à la Conférence internationale de l’Association Alzheimer, qui a eu lieu à Los Angeles, en Californie.
Le gène explique pourquoi certains médicaments échouent
Le Dr Szigeti explique que le gène CHRFAM7A est présent sous deux variantes: une fonctionnelle et une non traduite en protéine. «Cela répartit la population de 1 à 3 entre les non-porteurs et les porteurs», explique le chercheur.
Elle explique également que 3 des 4 médicaments contre la maladie d’Alzheimer actuellement disponibles ciblent tous les récepteurs de l’acétylcholine.
Cependant, les médicaments qui cibleraient spécifiquement le récepteur alpha-7 de l'acétylcholine ont jusqu'à présent échoué chez l'homme.
«Étant donné que ce gène de fusion humain n’était pas présent dans les modèles animaux et les systèmes de dépistage utilisés pour identifier les médicaments, 75% des patients atteints de la maladie d’Alzheimer porteurs de ce gène sont moins susceptibles d’en bénéficier et sont donc désavantagés.»
Dr Kinga Szigeti
«Cela peut expliquer l'écart de traduction», poursuit-elle.
Pourquoi nous avons besoin de médicaments plus personnalisés
«Avec cette étude, nous avons comparé l’effet des inhibiteurs de la cholinestérase chez des patients porteurs ou non de ce gène», explique le Dr Szigeti.
L’équipe a utilisé les données d’une étude de cohorte de 10 ans menée par le Texas Alzheimer’s Research and Care Consortium, qui impliquait 345 personnes atteintes d’Alzheimer.
«Les personnes qui n’ont pas le gène [CHRFAM7A] réagissent mieux aux médicaments actuellement disponibles», rapporte le Dr Szigeti. «Nos travaux confirment que l'Alpha 7 est une cible très importante pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, mais le bon modèle - un modèle humain - doit être utilisé lors du test de nouveaux médicaments», ajoute-t-elle.
En d’autres termes, un médicament peut bien fonctionner pour 25% des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, mais échouer dans les 75% restants, et vice versa. Cela suggère qu'une approche plus personnalisée est nécessaire lors du traitement de la maladie d'Alzheimer et du dépistage de nouveaux médicaments potentiels.
«Cette recherche apporte la preuve du concept que, puisque différents mécanismes sont à l'œuvre dans la maladie d'Alzheimer chez différents patients, nous devons développer des traitements plus personnalisés qui s'avéreront plus efficaces chez les individus.»
Dr Kinga Szigeti
Les chercheurs soulignent le fait que leur étude n'est qu'une preuve de concept avec ses propres limites et que les chercheurs doivent entreprendre des essais randomisés en double aveugle pour confirmer les résultats.
