La `` chimie spontanée '' peut conduire à la maladie d'Alzheimer
Malgré des décennies de recherche, la maladie d’Alzheimer recèle encore de nombreux mystères. Une étude récente demande si des modifications spontanées de la chimie des protéines pourraient aider à expliquer les caractéristiques neurologiques de la maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence; il affecte actuellement environ 5,5 millions de personnes aux États-Unis.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de remède et les chercheurs tentent toujours de comprendre ce qui fait la maladie d’Alzheimer.
L’objectif principal de la recherche médicale a été les plaques et les enchevêtrements, les marqueurs protéiques du cerveau d’Alzheimer.
Un article récent, publié dans ACS Central Science, demande si ces caractéristiques peuvent survenir en raison de ce qu'elles appellent une «chimie spontanée».
Plaques et enchevêtrements
Les plaques sont constituées d'une protéine appelée bêta-amyloïde. Habituellement, cette protéine est éliminée par les cellules, mais dans le cerveau d’Alzheimer, elle se lie en amas entre les cellules nerveuses.
Une protéine appelée tau forme des enchevêtrements neurofibrillaires, qui se développent à l'intérieur des cellules cérébrales. Tau est associé à des microtubules, qui sont des structures tubulaires longues et minces qui fournissent un support à la cellule.
Dans la maladie d'Alzheimer, le tau est altéré et les microtubules ne peuvent pas se former correctement; au lieu de cela, ils forment des filaments torsadés.
Malgré une compréhension relativement bonne des marqueurs protéiques de la maladie d'Alzheimer, on ne sait toujours pas pourquoi ils se développent.
Comme l'explique le professeur Ryan R. Julian, principal chercheur de l'étude actuelle, «La théorie dominante, basée sur l'accumulation de bêta-amyloïde, existe depuis des décennies, et des dizaines d'essais cliniques basés sur cette théorie ont été tentés, mais tous ont échoué.
Stockage lysosomal
Bien que les plaques et les enchevêtrements soient presque des noms familiers, un autre aspect de la maladie d'Alzheimer est moins connu: le stockage lysosomal.
Les lysosomes, trouvés dans les cellules, sont essentiellement des sacs d'enzymes. Ils agissent comme un système d'élimination des déchets cellulaires en coupant les protéines anciennes ou cassées et en envoyant les composants pour être recyclés.
Parfois, les lysosomes échouent - si des mutations génétiques interfèrent avec la construction de l'une de leurs enzymes, cela produit des maladies de stockage lysosomal.
Dans ces rares conditions, les protéines pénètrent dans les lysosomes pour être décomposées, mais comme l'enzyme concernée est défectueuse ou inexistante, les protéines restent simplement à l'intérieur du lysosome, l'empêchant de fonctionner. La cellule note cette erreur et crée un nouveau lysosome. Si celui-ci échoue également, le processus est répété.
Au fil du temps, la cellule se remplit de lysosomes défectueux et meurt. Si cela se produit dans les neurones - qui ne se divisent pas - lorsqu'ils meurent, ils ne sont pas remplacés.
«Le cerveau des personnes atteintes de troubles du stockage lysosomal […] et celui des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer sont similaires, en termes de stockage lysosomal.»
Professeur Ryan R. Julian
Selon les auteurs de l’étude, ces similitudes incluent «le stockage prolifique de corps lysosomaux défaillants, l’accumulation de plaques séniles et la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires».
Ils poursuivent: «En fait, les images de microscopie électronique à balayage du stockage lysosomal (dans les neurones) sont pratiquement impossibles à distinguer entre les deux maladies.»
Chimie subtile et spontanée
Les chercheurs, de l'Université de Californie à Riverside, pensent que le bêta-amyloïde et le tau subissent des changements chimiques qui empêchent les lysosomes de les décomposer; spécifiquement, ils subissent une isomérisation ou une épimérisation.
Dans ces deux changements chimiques, qui peuvent se produire spontanément, les acides aminés qui composent les protéines sont modifiés.
Les changements sont subtils, mais ils sont suffisants pour empêcher des enzymes hautement spécifiques de les décomposer. Le professeur Julian explique que c'est «comme essayer de mettre un gant pour gaucher dans sa main droite».
Les changements chimiques spontanés sont plus susceptibles de se produire dans les protéines à longue durée de vie, telles que celles impliquées dans la maladie d'Alzheimer.
Bien que les scientifiques sachent que la bêta-amyloïde et le tau subissent ces altérations, selon le professeur Julian, «personne n'a jamais cherché à savoir si ces modifications pouvaient empêcher les lysosomes de décomposer les protéines.»
Il est important de noter que le stockage lysosomal se produit avant la formation de plaques, ce qui, selon les auteurs, suggère que le dysfonctionnement du lysosome pourrait jouer un rôle causal.
Isomères et épimères
En utilisant la spectrométrie de masse et la chromatographie liquide, les scientifiques ont démontré que les versions isomérisées ou épimérisées de bêta-amyloïde et de tau, comme prévu, n'étaient pas décomposées par les enzymes lysosomales.
Ils ont également effectué des tests sur les lysosomes de cellules vivantes de souris. Une fois de plus, les protéines modifiées chimiquement étaient insensibles aux pouvoirs enzymatiques des lysosomes.
«Les protéines à longue durée de vie deviennent plus problématiques à mesure que nous vieillissons et pourraient expliquer le stockage lysosomal observé dans la maladie d’Alzheimer […]. Si nous avons raison, cela ouvrirait de nouvelles voies pour le traitement et la prévention de cette maladie.
Professeur Ryan R. Julian
Les auteurs espèrent que cette nouvelle approche pourrait, un jour, générer une nouvelle vague de médicaments contre la maladie d'Alzheimer.
Le professeur Julian pense que le stockage lysosomal pourrait être évité en recyclant les protéines «afin qu'elles ne restent pas assez longtemps pour subir ces modifications chimiques. Actuellement, aucun médicament n'est disponible pour stimuler ce recyclage. »
Cette étude offre un nouvel aperçu sur comment et pourquoi la maladie d'Alzheimer pourrait commencer. Mais, comme c'est la première fois qu'une étude examine le stockage lysosomal et les changements chimiques spontanés dans le tau et le bêta-amyloïde, il faudra un certain temps avant que cela ne mène à une intervention efficace.
