Des scientifiques découvrent le potentiel anti-âge d'un ancien médicament
Des essais cliniques sont en cours pour tester si la rapamycine, un médicament qui a servi de suppresseur immunitaire pendant des décennies, pourrait également traiter le cancer et la neurodégénérescence. Les scientifiques sont également intéressés par l'exploration de ses propriétés anti-âge.
Rapamycine tire son nom de Rapa Nui, le terme natif de l'île de Pâques. Dans les années 1960, des scientifiques se sont rendus sur l'île à la recherche de nouveaux antimicrobiens. Ils ont découvert que le sol de l'île héberge des bactéries contenant «un composé aux propriétés antifongiques, immunosuppressives et antitumorales remarquables».
Pendant de nombreuses années, les scientifiques ont cru que la rapamycine exerce la majeure partie de son effet en bloquant la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) nommée de manière appropriée. Cependant, ils soupçonnaient également que le médicament pourrait fonctionner à travers plus que cette voie de signalisation cellulaire.
Maintenant, en découvrant une deuxième cellule cible pour la rapamycine, une étude récente offre des informations précieuses sur le potentiel du médicament en tant qu’agent neuroprotecteur anti-âge.
La deuxième cible est une protéine appelée mucolipine 1 de potentiel de récepteur transitoire (TRPML1). Cibler TRPML1 semble stimuler un processus de recyclage qui empêche les cellules de s'encrasser avec des déchets et des protéines défectueuses.
L'accumulation de protéines défectueuses dans les cellules est une caractéristique du vieillissement. C'est également une caractéristique de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives.
L'étude est le travail de chercheurs de l'Université du Michigan à Ann Arbor et de l'Université de technologie du Zhejiang en Chine. Ils rapportent leurs conclusions dans un récent Biologie PLOS papier.
Le chercheur principal de l'étude est Haoxing Xu, qui supervise un laboratoire du Département de biologie moléculaire, cellulaire et développementale de l'Université du Michigan.
«L’identification d’une nouvelle cible de la rapamycine offre un aperçu du développement de la prochaine génération de rapamycine, qui aura un effet plus spécifique sur les maladies neurodégénératives», déclare l’auteur principal de l’étude Wei Chen, qui travaille dans le laboratoire de Xu.
Rapamycine et autophagie
Depuis la découverte de la rapamycine, ses diverses utilisations en tant que suppresseur immunitaire se sont étendues de la prévention du rejet immunitaire des greffes d'organes au revêtement de stents qui soutiennent les artères coronaires ouvertes.
La Food and Drug Administration (FDA) a également approuvé plusieurs dérivés de la rapamycine, ou «rapalogues», pour des essais cliniques visant à évaluer leur efficacité dans le ciblage des cellules cancéreuses et le traitement des maladies neurodégénératives. De plus, des études chez des mammifères, des mouches et d'autres organismes ont montré que la rapamycine peut allonger la durée de vie.
Lorsque la rapamycine bloque mTOR, elle arrête la croissance cellulaire. C'est pourquoi les développeurs de médicaments s'intéressent à son potentiel en tant qu'agent anticancéreux, car la croissance incontrôlée des cellules est une caractéristique principale du cancer.
Cependant, le blocage de mTOR active également l'autophagie. L'autophagie est un autre processus cellulaire qui élimine et recycle les composants cellulaires endommagés et les protéines qui ont la mauvaise forme et ne fonctionnent pas correctement.
L'autophagie dépend de compartiments de recyclage cellulaire appelés lysosomes pour décomposer les déchets en blocs de construction moléculaires que la cellule peut à nouveau utiliser.
«La fonction principale du lysosome est de maintenir l’état sain de la cellule car il dégrade les substances nocives à l’intérieur de la cellule», explique Xiaoli Zhang, co-auteur principal de l’étude, qui travaille également dans le laboratoire de Xu.
«Dans des conditions de stress», ajoute-t-elle, «l'autophagie peut conduire à […] la survie des cellules en dégradant les composants dysfonctionnels et en fournissant les éléments constitutifs des cellules, tels que les acides aminés et les lipides.»
TRPML1 et lysosomes
TRPML1 est une protéine qui se trouve à la surface des lysosomes et agit comme un canal pour les ions calcium. Il transmet des signaux qui contrôlent la fonction des lysosomes.
L'équipe a utilisé un «lysosome patch clamp» pour étudier le rôle de TRPML1. Cette technique hautement sophistiquée permet aux chercheurs d’observer le fonctionnement du canal. L'équipe a utilisé des cultures de cellules de mammifères et humaines dans leur étude.
En utilisant le patch clamp, l’équipe a pu montrer que la rapamycine était capable d’ouvrir le canal TRPML1 dans les lysosomes des cellules indépendamment de mTOR. Peu importe que mTOR soit actif ou inactif; l'effet était le même.
Les chercheurs ont également découvert que la rapamycine ne pouvait pas déclencher l'autophagie dans les cellules dépourvues de TRPML1. Cela a montré que la rapamycine avait besoin de TRPML1 pour améliorer l'autophagie.
Les auteurs concluent que «l’identification de TRPML1 en tant que cible supplémentaire de la [rapamycine], indépendante de mTOR, peut conduire à une meilleure compréhension mécaniste des effets de la [rapamycine] sur la clairance cellulaire.»
«Nous pensons que le TRPML1 lysosomal peut contribuer de manière significative aux effets neuroprotecteurs et anti-âge de la rapamycine», explique Chen.
«Sans ce canal, vous obtenez une neurodégénérescence. Si vous stimulez le canal, c'est anti-neurodégénérescence. "
Haoxing Xu
