Maladie de Parkinson: pourquoi les cellules cérébrales meurent-elles?
Les chercheurs ont découvert qu’une molécule déjà connue pour être importante pour d’autres fonctions cellulaires peut également servir de cible contre les corps de Lewy, qui sont les dépôts de protéines toxiques qui s’accumulent dans le cerveau lors de la maladie de Parkinson.
La molécule, appelée cardiolipine, est un composant membranaire essentiel des mitochondries, qui sont les minuscules centrales électriques à l'intérieur des cellules qui leur donnent de l'énergie et aident à stimuler leur métabolisme.
Les corps de Lewy sont l’une des caractéristiques de la maladie de Parkinson. Ils contiennent des amas toxiques d'alpha-synucléine et d'autres protéines qui ne se sont pas repliées correctement.
Dans un article maintenant publié dans la revue Communications de la nature, des chercheurs de l'Université de Guelph au Canada décrivent comment ils ont découvert «un nouveau mécanisme» dans lequel la cardiolipine replie l'alpha-synucléine.
Ils ont également découvert que la cardiolipine «peut extraire» l’alpha-synucléine des amas toxiques et la replier, «tamponnant ainsi efficacement» ou retardant la progression de la toxicité de la protéine.
«Identifier le rôle crucial joué par la cardiolipine», note l'auteur principal de l'étude Scott D. Ryan, qui est professeur au département de biologie moléculaire et cellulaire de l'université, «en gardant [l'alpha-synucléine] fonctionnelle, la cardiolipine peut représenter une nouvelle cible pour le développement des thérapies contre la maladie de Parkinson. »
Le mécanisme de l'alpha-synucléine n'est pas clair
La maladie de Parkinson est un trouble du cerveau qui s’aggrave avec le temps. Les symptômes les plus courants de la maladie sont les tremblements, la rigidité musculaire, les troubles de l'équilibre et de la coordination et la lenteur des mouvements.
Il présente également des symptômes non liés au mouvement, qui comprennent - mais ne sont pas limités à - l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, la constipation et la fatigue.
Il y a plus de 10 millions de personnes atteintes de la maladie de Parkinson dans le monde, dont environ 1 million aux États-Unis et 100 000 au Canada.
La maladie frappe principalement après l'âge de 50 ans, bien que dans 10% des cas, elle puisse survenir plus tôt.
La principale différence entre la maladie de Parkinson et d’autres troubles du mouvement est que le premier est causé par la mort de cellules productrices de dopamine dans la région de la substance noire du cerveau.
La dopamine est une molécule messagère, ou neurotransmetteur, qui aide à contrôler le mouvement. De nombreux traitements de la maladie de Parkinson visent à augmenter les niveaux de dopamine dans le cerveau.
Bien que l’alpha-synucléine mal repliée soit une caractéristique des corps de Lewy - dont la présence précède la mort des cellules dopaminergiques dans la maladie de Parkinson - le mécanisme spécifique n’est pas clair.
Cependant, ce que nous savons, c'est que sous sa forme normale, l'alpha-synucléine semble être importante pour le bon fonctionnement des cellules.
Par exemple, il existe des preuves suggérant que l'alpha-synucléine est importante pour le stockage et le recyclage des neurotransmetteurs, et qu'elle peut également jouer un rôle dans le contrôle des enzymes qui augmentent les niveaux de dopamine.
Réduction de l’effet de la cardiolipine dans les cellules cérébrales
Afin de découvrir comment les cellules cérébrales gèrent l'alpha-synucléine mal repliée, le professeur Ryan et ses collègues ont mené des expériences en utilisant des cellules souches humaines.
«Nous avons pensé», explique le professeur Ryan, «si nous pouvons mieux comprendre comment les cellules replient normalement l'alpha-synucléine, nous pourrions être en mesure d'exploiter ce processus pour dissoudre ces agrégats et ralentir la propagation de la maladie.»
Les chercheurs ont comparé des cellules souches normales à celles de personnes atteintes de la maladie de Parkinson qui portaient une version mutée du gène de l’alpha-synucléine.
Grâce à ces expériences, l'équipe a découvert que l'alpha-synucléine se fixe aux mitochondries à l'intérieur des cellules cérébrales et que la cardiolipine dans les mitochondries replie la protéine sous des formes non toxiques, retardant ainsi le processus de toxicité de l'alpha-synucléine.
Les scientifiques ont également découvert que «la capacité tampon est réduite» dans les cellules qui avaient les formes mutées d’alpha-synucléine qui mènent à la maladie de Parkinson familiale.
Ainsi, les chercheurs suggèrent que la capacité de la cardiolipine à ralentir ou à arrêter la progression de la toxicité de l'alpha-synucléine est finalement dépassée et conduit à la mort des cellules chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Ils pensent que leurs résultats pourraient conduire à un nouveau médicament qui ralentirait la progression de la maladie en ciblant le rôle de la cardiolipine dans le repliement de l’alpha-synucléine.
«L'espoir est», dit le professeur Ryan, «que nous serons en mesure de remédier aux déficits locomoteurs dans un modèle animal. C'est un grand pas en avant vers le traitement de la cause de cette maladie. "
«Sur la base de cette découverte, nous comprenons désormais mieux pourquoi les cellules nerveuses meurent dans la maladie de Parkinson et comment nous pourrions être en mesure d’intervenir.»
Professeur Scott D. Ryan
