Comment deux médicaments expérimentaux contre la maladie d'Alzheimer inversent le vieillissement
De nouvelles recherches chez la souris révèlent les mécanismes par lesquels deux médicaments expérimentaux qui peuvent traiter la maladie d'Alzheimer ont des propriétés anti-âge plus larges et peuvent inverser le déclin cognitif lié à l'âge.
Les antécédents familiaux, les gènes et certains choix de mode de vie influencent tous le risque d’une personne de contracter la maladie d’Alzheimer, mais l’âge est le plus grand facteur de risque dont les chercheurs sont conscients.
La plupart des personnes qui reçoivent un diagnostic d’Alzheimer ont au moins 65 ans. En fait, après cet âge, le risque de développer la maladie double tous les 5 ans.
Cependant, les scientifiques ne comprennent pas encore pleinement, au niveau moléculaire, comment le vieillissement est impliqué dans la conduite d’Alzheimer.
Des recherches antérieures ont montré qu'un métabolisme défectueux du glucose dans le cerveau se produit avant l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer. Le métabolisme cérébral du glucose diminue de toute façon avec l’âge, mais dans la maladie d’Alzheimer, le déclin est beaucoup plus sévère.
En outre, d’autres études ont montré que les mitochondries dysfonctionnelles des cellules cérébrales sont une caractéristique du vieillissement normal et de la maladie d’Alzheimer.
Forts de ces connaissances, des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies et du Scripps Research Institute - tous deux situés à La Jolla, en Californie - ont entrepris de tester plusieurs médicaments dans des conditions qui «imitent de nombreux aspects de la neurodégénérescence et de la pathologie cérébrale associées à la vieillesse, y compris défaillance énergétique et dysfonctionnement mitochondrial. »
Antonio Currais, un scientifique du personnel de Salk, est le premier auteur correspondant du nouvel article, qui apparaît maintenant dans la revue eLife.
Choisir les composés à tester
Currais et son équipe ont testé deux médicaments expérimentaux - appelés CMS121 et J147 - que des études avaient déjà montré comme «très neuroprotecteurs» dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer, peut-être même capables de renverser les troubles cognitifs.
Des recherches antérieures rédigées par Currais ont suggéré que les composés stimulent la mémoire et «préviennent certains aspects du vieillissement» chez les souris conçues pour vieillir rapidement, en particulier lorsqu'ils sont administrés tôt dans la vie.
Les deux composés sont des dérivés de plantes qui ont des propriétés médicinales. CMS121 dérive de la flavonol fisétine, et J147 est un dérivé d'une molécule présente dans la curcumine d'épices au curry.
Ainsi, bien que des tests précédents aient montré que ces deux composés avaient des avantages neuroprotecteurs, les mécanismes derrière ces effets étaient moins clairs.
«[Nous] avons émis l'hypothèse que [les composés] peuvent atténuer certains aspects du métabolisme et de la pathologie du vieillissement du cerveau via une voie commune», écrivent Currais et ses collègues dans leur nouvel article.
Les mécanismes qui inversent le vieillissement
Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont nourri des souris vieillissantes rapidement avec les deux composés et ont utilisé une approche multi-omique pour identifier les mécanismes en jeu.
Ils ont nourri les rongeurs des deux composés à l'âge de 9 mois, ce qui est à peu près l'équivalent humain de la fin de la cinquantaine.
Environ 4 mois après le début du traitement, les scientifiques ont testé la mémoire et le comportement des rongeurs et ont examiné les changements génétiques et moléculaires dans leur cerveau.
Les expériences ont révélé que les souris ayant reçu le traitement avaient une bien meilleure mémoire que celles qui n'en avaient pas. Surtout, chez les souris traitées, les gènes associés aux mitochondries fonctionnelles créatrices d'énergie ont continué à être exprimés tout au long du processus de vieillissement à la suite des deux médicaments.
À un niveau plus détaillé, les expériences ont montré que la façon dont ces médicaments fonctionnaient était en augmentant les niveaux d'un produit chimique appelé acétyl-coenzyme A.
Cela a amélioré la fonction mitochondriale, le métabolisme cellulaire et la production d'énergie, protégeant ainsi les cellules cérébrales des changements moléculaires qui caractérisent le vieillissement.
L'auteure de l'étude correspondante, Pamela Maher, scientifique senior chez Salk, commente les résultats en déclarant: «Il [existait] déjà des données d'études humaines selon lesquelles la fonction des mitochondries est affectée négativement par le vieillissement et qu'elle est pire dans le contexte. de la maladie d'Alzheimer […]. Cela permet de solidifier ce lien. »
«En fin de compte, ces deux composés empêchent les changements moléculaires associés au vieillissement.»
Pamela Maher
Currais partage également certains des plans de l'équipe pour les recherches futures, en disant: «Nous utilisons maintenant une variété de modèles animaux pour étudier comment cette voie neuroprotectrice régule des aspects moléculaires spécifiques de la biologie mitochondriale, et leurs effets sur le vieillissement et la maladie d'Alzheimer.»
