Un médicament expérimental cible la principale faiblesse du cancer de la prostate
Un nombre important d'hommes aux États-Unis et dans le monde sont confrontés à un diagnostic de cancer de la prostate et, dans certains cas, les tumeurs récurrentes sont si résistantes qu'elles ne répondent pas au traitement. De nouvelles recherches ont peut-être découvert pourquoi et potentiellement comment détruire ces tumeurs tenaces.
Le National Cancer Institute (NCI) estime que 164690 personnes recevront un diagnostic de cancer de la prostate en 2018.
Ils suggèrent que plus de 11 pour cent des hommes recevront ce diagnostic à un moment donné de leur vie.
Les traitements du cancer de la prostate peuvent inclure la radiothérapie, l'hormonothérapie et la chimiothérapie.
Mais malheureusement, dans de nombreux cas, les tumeurs qui réapparaissent après le traitement initial deviennent largement insensibles au traitement.
Dans une étude historique, des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont non seulement identifié les facteurs qui rendent certains cancers de la prostate si résistants, mais ils ont également identifié un médicament expérimental capable de neutraliser ces défenses et d'éliminer les tumeurs.
«Nous avons appris», explique l'auteur principal de l'étude Davide Ruggero, «que les cellules cancéreuses deviennent« accro »à la synthèse des protéines pour alimenter leur besoin de croissance à haute vitesse, mais cette dépendance est également un handicap: trop de synthèse de protéines peut devenir toxique. "
«Nous avons découvert les contraintes moléculaires qui permettent aux cellules cancéreuses de garder leur dépendance sous contrôle et montré que si nous supprimons ces contraintes, elles s'épuisent rapidement sous la pression de leur propre avidité pour les protéines.»
Les résultats des chercheurs ont été publiés dans la revue Médecine translationnelle scientifique.
Les formes agressives contrôlent la synthèse des protéines
Des recherches antérieures menées par Ruggero et d'autres chercheurs ont révélé que de nombreux types de cancers sont «accro» aux protéines - ils contiennent des mutations génétiques qui encouragent un taux élevé de synthèse des protéines. Cet excès, explique le scientifique, pourrait en fait déclencher le processus de mort cellulaire.
Cela fait partie de la réponse au stress cellulaire, qui englobe tous les changements qui se produisent dans une cellule à la suite de l'exposition à des facteurs de stress dans son environnement immédiat.
Cependant, la même chose ne semble pas être vraie dans le cas des cellules cancéreuses de la prostate résilientes. Ceux-ci, expliquent Ruggero et son équipe, contiennent souvent non pas une, mais plusieurs mutations génétiques qui entraînent une production accrue de protéines.
Pourtant, contrairement à toutes les attentes, cela ne déclenche pas la mort cellulaire dans les tumeurs cancéreuses de la prostate. Les scientifiques ont donc demandé: comment ces cancers protègent-ils leur propre intégrité et comment pouvons-nous perturber ce mécanisme de défense?
Afin de répondre à cette question, les chercheurs ont travaillé avec des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour développer un cancer de la prostate - en particulier, des tumeurs présentant une paire de mutations génétiques trouvées chez près de la moitié de toutes les personnes atteintes d'un cancer de la prostate résistant au traitement.
Ces mutations favorisent la surexpression de l'oncogène MYC (qui favorise la croissance du cancer) et inhibent l'expression du gène PTEN (qui a été lié à la suppression tumorale).
Mais, à la surprise de l’équipe, les cancers de la prostate présentant ces mutations présentaient également des niveaux inférieurs de synthèse protéique, contrairement aux types de cancer moins agressifs, qui ne présentaient qu’une seule mutation.
«J'ai passé 6 mois à essayer de comprendre si cela se produisait réellement, car ce n'est pas du tout ce à quoi nous nous attendions», confesse Crystal Conn, co-auteur de l'étude.
Un médicament expérimental pour le cerveau s'avère efficace
Ce que Conn a finalement compris, c'est que les paires de mutations qui contrôlaient l'expression de MYC et PTEN, une fois mises ensemble, activaient également quelque chose appelé «la réponse protéique dépliée» au niveau cellulaire.
Cette réponse permet aux cellules cancéreuses de devenir résistantes au stress cellulaire en abaissant les niveaux de synthèse des protéines. Il le fait en transformant une protéine appelée eIF2a, qui aide à faciliter la production de protéines, en un autre type de protéine appelée P-eIF2a. Cela a l'effet inverse: réguler à la baisse la synthèse.
Des analyses plus poussées menées sur les tumeurs cancéreuses de la prostate chez l'homme ont révélé que des niveaux élevés de P-eIF2a étaient un puissant prédicteur de résultats négatifs pour la santé des patients atteints de formes résilientes de cancer.
Les chercheurs ont donc décidé d'aller de l'avant et de tester si le blocage de la production de P-eIF2a modifierait la réponse des cellules cancéreuses au stress cellulaire et les rendrait vulnérables à la mort cellulaire.
Ils ont collaboré avec Peter Walter, également de l'UCSF, dont la propre équipe de chercheurs a découvert qu'une molécule appelée inhibiteur intégré de la réponse au stress (ISRIB) peut inverser les effets de P-eIF2a.
L'ISRIB n'avait pas été auparavant considéré comme un outil utile dans le traitement du cancer. Au lieu de cela, Walter et son laboratoire l'ont utilisé comme médicament qui pourrait inverser l'impact de graves lésions cérébrales chez les rongeurs.
Le mécanisme par lequel il fait cela, cependant, est probablement en régulant à la hausse la synthèse des protéines dans les neurones affectés.
«Beau travail scientifique»
Dans la nouvelle étude, Conn et son équipe ont administré ISRIB à des souris atteintes d'un cancer de la prostate. Ils l'ont également testé sur des lignées cellulaires de cancer de la prostate humaine in vitro.
Les résultats étaient prometteurs; la molécule a restauré un taux élevé de synthèse des protéines dans le cancer agressif avec des mutations génétiques combinées, les exposant ainsi à un stress cellulaire soutenu et déclenchant l'apoptose, ou la mort cellulaire.
En outre, les chercheurs ont constaté que l'ISRIB n'affectait pas les cellules saines entourant le tissu cancéreux.
L'équipe a ensuite mené des expériences sur des souris ayant reçu des greffes de tissu cancéreux de la prostate humaine - un processus connu sous le nom de «xénogreffes dérivées de patients».
Ils ont constaté que les animaux qui ont reçu des échantillons de tumeurs agressives - avec les mutations MYC / PTEN - ont très bien répondu à l'ISRIB et que leurs tumeurs ont considérablement diminué.
Les souris qui ont reçu des greffes de tumeurs cancéreuses de la prostate moins agressives n'ont connu qu'un ralentissement temporaire de la croissance tumorale.
«Ensemble, ces expériences montrent que le blocage de la signalisation P-eIF2a avec ISRIB ralentit la progression tumorale et tue également les cellules qui ont déjà progressé ou métastasées pour devenir plus agressives», explique Conn.
Et le co-auteur Peter Carroll ajoute: «Il s'agit d'un beau travail scientifique qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies de traitement urgentes pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate très avancé.»
