L'analyse capillaire pourrait-elle diagnostiquer la schizophrénie?
Une nouvelle approche pour sonder les origines biologiques de la schizophrénie a identifié la production excessive de sulfure d'hydrogène dans le cerveau comme un facteur.
Le récent Médecine moléculaire EMBO L'étude suggère également qu'une enzyme qui aide à produire du sulfure d'hydrogène dans le cerveau et laisse une trace dans les cheveux humains peut servir de biomarqueur présymptomatique pour un sous-type de schizophrénie.
Les chercheurs proposent que les résultats pourraient conduire à une nouvelle classe de médicaments pour la schizophrénie. Les traitements actuels, qui ciblent les systèmes de dopamine et de sérotonine du cerveau, ne sont pas toujours efficaces et entraînent des effets secondaires.
«Cibler la voie métabolique du sulfure d'hydrogène offre une nouvelle approche thérapeutique», ont conclu les auteurs, dont l'enquête a impliqué des souris génétiquement modifiées, des tissus cérébraux humains post-mortem et des personnes atteintes ou non de schizophrénie.
L'auteur principal de l'étude, le Dr Takeo Yoshikawa, qui dirige l'équipe de psychiatrie moléculaire du RIKEN Center for Brain Science au Japon, note que les sociétés pharmaceutiques ont cessé de développer de nouveaux traitements pour la schizophrénie.
«Un nouveau paradigme est nécessaire pour le développement de nouveaux médicaments», observe-t-il, ajoutant que «Actuellement, environ 30% des patients atteints de schizophrénie sont résistants à la thérapie antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2.»
À la recherche d'un marqueur plus fiable
En un mot, la nouvelle étude explore les fondements moléculaires d'un marqueur comportemental de la schizophrénie appelé inhibition pré-impulsion pour identifier un marqueur biochimique plus fiable et objectif.
La plupart des gens répondent à une soudaine explosion de bruit avec un sursaut. Cependant, s'ils entendent une petite rafale courte - ou pré-impulsion - juste avant, la plus grande rafale les surprend beaucoup moins. C'est parce que la pré-impulsion inhibe la réponse de sursaut.
Depuis des décennies, les scientifiques savent que de nombreuses personnes atteintes de schizophrénie ont une inhibition de la prépulsion plus faible; leur réaction de sursaut à un bruit soudain et fort est excessive même en présence d'une pré-impulsion.
Le Dr Yoshikawa et ses collègues ont pris l'inhibition pré-pulsée comme point de départ de leur enquête.
Ils ont utilisé des souches de souris qui ont différents niveaux d'inhibition pré-impulsion pour rechercher des modèles d'expression de protéines qui pourraient correspondre à ces niveaux.
Cette recherche a identifié l'enzyme Mpst. Les chercheurs ont observé comment les souris avec une faible inhibition de la pré-impulsion avaient des niveaux cérébraux beaucoup plus élevés de Mpst que les souris avec une forte inhibition de la pré-impulsion.
Mpst, sulfure d'hydrogène et follicules pileux
Sachant que l’une des fonctions de Mpst est d’aider à produire le composé de sulfure d’hydrogène, l’équipe a ensuite testé le cerveau des animaux et a constaté que les niveaux de sulfure d’hydrogène étaient plus élevés chez ceux qui avaient une faible inhibition de la prépulsion.
«Personne n'a jamais pensé à un lien de causalité entre le sulfure d'hydrogène et la schizophrénie», commente le Dr Yoshikawa.
«Une fois que nous avons découvert cela», ajoute-t-il, «nous devions comprendre comment cela se passait et si ces découvertes chez la souris seraient valables pour les personnes atteintes de schizophrénie.»
Ayant identifié Mpst comme leur principal suspect, les chercheurs sont ensuite allés à la recherche de preuves supplémentaires. Ils ont conçu des souris dépourvues de Mpst et ont montré qu'elles avaient une inhibition de la pré-impulsion plus élevée que les souris ordinaires.
Ce résultat impliquait que la réduction de Mpst pourrait être un moyen de restaurer l'inhibition de la pré-impulsion.
À l'étape suivante de la collecte de preuves, l'équipe a comparé les tissus cérébraux post-mortem de personnes atteintes et non de schizophrénie.
La comparaison a révélé une expression plus forte dans le gène qui code pour Mpst dans le tissu cérébral des personnes atteintes de schizophrénie. En outre, il est apparu que les niveaux de Mpst correspondaient à la gravité des symptômes de schizophrénie avant la mort.
Dans une autre série de tests, les chercheurs ont examiné les follicules pileux de 149 personnes atteintes de schizophrénie et 166 sans la maladie. Ils ont trouvé des niveaux plus élevés de la protéine qui transcrit les informations du gène qui code pour Mpst dans les follicules des personnes atteintes de schizophrénie.
Origines épigénétiques de la schizophrénie
Les chances de développer une schizophrénie impliquent une interaction entre les gènes et l'environnement. Un exemple de cette interaction est les changements épigénétiques dans lesquels les étiquettes chimiques sur l'ADN peuvent modifier l'expression des gènes, comme les activer et les désactiver.
Des tests sur des souris et des tissus cérébraux humains post-mortem ont montré que des niveaux plus élevés de Mpst sont en corrélation avec des altérations de l'ADN qui entraînent des modifications permanentes de l'expression génique. Sachant cela, l'équipe a recherché des facteurs environnementaux susceptibles de provoquer une augmentation permanente de Mpst.
Parce que le sulfure d'hydrogène peut protéger contre l'inflammation provoquée par le stress, l'équipe s'est demandé si le stress inflammatoire au cours du développement précoce du cerveau pourrait contribuer à la cause profonde de la schizophrénie.
«Nous avons constaté que les marqueurs anti-oxydants - y compris la production de sulfure d'hydrogène - qui compensent le stress oxydatif et la neuroinflammation pendant le développement du cerveau étaient corrélés aux niveaux de Mpst dans le cerveau des personnes atteintes de schizophrénie», note le Dr Yoshikawa.
En spéculant sur ce que cela signifie pour les origines de la schizophrénie, il suggère qu’une fois qu’un changement épigénétique déclenche la surproduction de sulfure d’hydrogène, il dure pour le reste de la vie de l’individu. Il appelle cette schizophrénie induite par le «stress sulfuré».
«Nos résultats fournissent un nouveau principe ou paradigme pour la conception de médicaments, et nous testons actuellement si l'inhibition de la synthèse du sulfure d'hydrogène peut atténuer les symptômes dans des modèles murins de schizophrénie.»
Dr Takeo Yoshikawa
