Percée: des chercheurs corrigent le gène de la maladie d'Alzheimer
Des recherches révolutionnaires montrent, pour la première fois, comment le facteur de risque génétique le plus connu de la maladie d'Alzheimer provoque des signes dans les cellules cérébrales humaines. En outre, les scientifiques ont réussi à corriger le gène et à effacer ses effets néfastes.
Le rôle complexe du gène de l’apolipoprotéine (APOE) dans le développement de la maladie d’Alzheimer a été largement étudié.
Par exemple, les chercheurs savent que le fait d’avoir une copie du variant du gène APOE4 multiplie par deux à trois le risque d’Alzheimer.
Et, avoir deux copies de cette variante génétique expose les gens à un risque 12 fois plus élevé.
Normalement, le rôle de l’APOE est de fournir des instructions pour créer la protéine du même nom.
En combinaison avec des graisses, APOE crée des lipoprotéines, qui aident à transporter et à réguler les niveaux de cholestérol dans notre circulation sanguine.
Cependant, la version E4 du gène semble être particulièrement dommageable pour le cerveau, plusieurs études montrant que cette variante génétique augmente le risque d'accumulation de bêta et de tau amyloïdes toxiques.
Mais pourquoi est-ce? Qu'est-ce qui rend la variante E4 de ce gène tellement plus nocive que les autres variantes?
Des chercheurs des instituts Gladstone de San Francisco, en Californie, voulaient le savoir. Leurs résultats viennent d'être publiés dans la revue Médecine de la nature.
APOE4 étudié pour la première fois sur des cellules humaines
Plus précisément, les chercheurs voulaient localiser et comprendre la différence fine mais cruciale entre les variantes E3 et E4 qui rend le gène APOE4 si dévastateur.
S'agit-il d'un cas, se sont demandé les chercheurs, de la variante E4 faisant perdre à APOE3 certaines de ses fonctions? Ou est-ce que plus d'APOE4 a des effets toxiques?
Le chercheur principal, le Dr Yadong Huang - professeur de neurologie et de pathologie à l'Université de Californie à San Francisco - explique l'importance de cette question.
«Il est fondamentalement important», dit-il, «de répondre à cette question parce que cela change la façon dont vous traitez le problème. Si les dommages sont dus à la perte de la fonction d'une protéine, vous voudrez augmenter les niveaux de protéines pour compléter ces fonctions. "
"Mais si l'accumulation d'une protéine conduit à une fonction toxique, vous voulez réduire la production de la protéine pour bloquer son effet néfaste."
Pour le savoir, les chercheurs ont modélisé la maladie dans des cellules humaines, examinant pour la première fois l'effet de l'APOE4 sur les cellules cérébrales humaines. Le Dr Huang explique pourquoi le changement du modèle de la maladie a été, en soi, un grand pas en avant pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer.
«De nombreux médicaments», explique-t-il, «fonctionnent à merveille dans un modèle de souris, mais jusqu'à présent, ils ont tous échoué dans les essais cliniques. L'une des préoccupations sur le terrain est de savoir à quel point ces modèles de souris imitent vraiment la maladie humaine. »
Des souris et des humains: une étude révèle des différences
En appliquant la technologie des cellules souches aux cellules de la peau de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer qui possédaient deux copies du gène APOE4, le Dr Huang et son équipe ont créé des neurones.
Les chercheurs ont également créé des cellules cérébrales en utilisant des cellules cutanées de personnes non atteintes d'Alzheimer et possédant deux copies du gène APOE3.
Les scientifiques ont découvert que dans les cellules du cerveau humain, la protéine APOE4 a une «conformation pathogène» - ce qui signifie qu'elle a une forme anormale qui l'empêche de fonctionner correctement, ce qui entraîne une série de problèmes pathogènes.
À savoir, «les neurones exprimant APOE4 avaient des niveaux plus élevés de phosphorylation tau», écrivent les auteurs, ce qui n'était «pas lié à leur production accrue de peptides amyloïdes [bêta], et […] ils présentaient une dégénérescence des neurones GABAergiques».
Fait important, ils ont également constaté que «l'APOE4 augmentait la production [d'amyloïde-bêta] chez les neurones humains, mais pas chez les souris.»
«Il existe une différence d'espèce importante dans l'effet de l'APOE4 sur la bêta amyloïde», explique le premier auteur de l'étude, Chengzhong Wang.
«L'augmentation de la production de bêta amyloïde n'est pas observée dans les neurones de souris et pourrait potentiellement expliquer certaines des divergences entre les souris et les humains concernant l'efficacité des médicaments. Ce sera une information très importante pour le développement futur de médicaments. »
Chengzhong Wang
Corriger le gène défectueux
Ensuite, le Dr Huang et son équipe ont voulu voir si c'était la perte d'APOE3 ou l'accumulation d'APOE4 qui avait causé la maladie.
Ainsi, ils ont comparé des neurones qui ne produisaient ni la variante E3 ni la variante E4 de la protéine avec des cellules auxquelles APOE4 leur était ajouté.
Le premier a continué à se comporter normalement, tandis que l'ajout d'APOE4 a conduit à des pathologies de type Alzheimer. Cela a confirmé le fait que c'est la présence de l'APOE4 qui provoque la maladie.
Enfin, le Dr Huang et son équipe ont cherché des moyens de réparer le gène défectueux.À cette fin, ils ont appliqué un «correcteur de structure» APOE4 précédemment développé.
Le soi-disant correcteur de structure a été montré dans des recherches antérieures, dirigées par le même Dr Huang, pour changer la structure de l'APOE4 afin qu'il ressemble et se comporte plus comme l'APOE3 inoffensif.
L'application de ce composé aux neurones APOE4 humains a corrigé les défauts, éliminant ainsi les signes de la maladie, rétablissant la fonction cellulaire normale et aidant les cellules à vivre plus longtemps.
Les chercheurs concluent:
«Le traitement des neurones exprimant APOE4 avec un correcteur de structure à petites molécules a amélioré les effets néfastes, montrant ainsi que la correction de la conformation pathogène d'APOE4 est une approche thérapeutique viable pour la [maladie d'Alzheimer] liée à APOE4.»
