Alzheimer: comment se développent les enchevêtrements de tau?
Nouvelle recherche dans le Journal de chimie biologique décompose le processus par lequel les enchevêtrements tau se développent aussi longtemps qu'ils le font. Ces découvertes pourraient conduire à de nouvelles thérapies ciblant la formation d’agrégats de tau dans la maladie d’Alzheimer.
L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est ce que l’on appelle les enchevêtrements tau. Tau est une protéine contenue dans les axones des cellules nerveuses.
Plus précisément, le tau aide à former des microtubules - des structures essentielles qui transportent les nutriments dans les cellules nerveuses.
Dans un cerveau sain, la protéine tau aide ces microtubules à rester droits et forts. Mais dans la maladie d'Alzheimer, le tau s'effondre en agrégats appelés enchevêtrements. Lorsque cela se produit, les microtubules ne peuvent plus soutenir le transport des nutriments et autres substances essentielles dans les cellules nerveuses, ce qui conduit finalement à la mort cellulaire.
Le degré de toxicité et d'endommagement de ces enchevêtrements de tau, et leur étendue, dépend de leur longueur. Cependant, jusqu'à présent, les scientifiques ne savaient pas pourquoi certains enchevêtrements de tau sont plus longs que d'autres dans la maladie d'Alzheimer, ou comment ces agrégats se développent si longtemps en premier lieu.
Mais maintenant, des scientifiques de l'Université d'État de l'Ohio à Columbus ont mis au point un modèle mathématique qui les a aidés à expliquer quels processus biologiques se cachent derrière la formation des enchevêtrements de tau.
La nouvelle recherche, menée par Carol Huseby, Jeff Kuret et Ralf Bundschuh, explique comment les enchevêtrements se développent et atteignent différentes longueurs.
Comment les fibrilles tau s'allongent
Huseby et ses collègues ont commencé avec un modèle de base en deux étapes d'agrégation de tau. La première étape consiste en deux protéines tau se liant lentement ensemble, et la deuxième étape implique des molécules tau supplémentaires se fixant aux deux protéines.
Les chercheurs ont élargi ce modèle de base pour inclure d'autres façons dont les fibrilles tau se comportent. Les scientifiques ont précédemment décrit les fibrilles comme «les enchevêtrements démêlés».
Le modèle modifié a prédit que la protéine tau se décomposerait en plusieurs fibrilles courtes. Cependant, les chercheurs savaient qu'au microscope, les enchevêtrements tau révèlent de longues fibrilles et non des courtes.
Ainsi, pour tenter d'expliquer l'écart entre ce que le modèle prédit et la réalité microscopique, les chercheurs se sont demandé si des fibrilles plus courtes se rejoignaient pour former de longues fibrilles, de la même manière que les extensions de cheveux.
D'autres expériences dans lesquelles les scientifiques ont marqué les fibrilles tau avec des couleurs fluorescentes ont révélé qu'en effet les longues fibrilles étaient constituées de fibrilles plus courtes et de couleurs différentes qui s'étaient jointes aux extrémités.
À la connaissance des auteurs, ces résultats montrent pour la première fois que les fibrilles tau peuvent grossir en ajoutant plus qu’une seule protéine à la fois. Au contraire, des fibrilles plus courtes peuvent se fixer les unes aux autres, allongeant une fibrille plus rapidement.
Le co-auteur de l'étude Kuret explique que les résultats peuvent éclairer la façon dont les enchevêtrements de tau - et implicitement la maladie elle-même - peuvent se propager d'une cellule à une autre. Une fois qu'une longue fibrille est «brisée en petits morceaux, ceux-ci peuvent se diffuser, facilitant leur mouvement de cellule en cellule», dit-il.
En outre, disent les chercheurs, les résultats aident à élucider comment les fibrilles tau peuvent atteindre des centaines de nanomètres de long. En outre, une telle connaissance peut conduire à une nouvelle classe de médicaments, ce qui pourrait empêcher l'agrégation de tau.
À l'avenir, les scientifiques prévoient de modifier leur modèle pour tenir compte des nombreuses nuances qui rendent la protéine tau si complexe. Par exemple, cette série d'expériences n'a utilisé qu'un seul type de tau, mais il existe six isoformes de la protéine. En outre, des processus chimiques, tels que la phosphorylation, peuvent modifier davantage la structure de la protéine.
