Qu'est-ce qui rend le cancer du cerveau agressif «immortel»?
Une nouvelle étude a découvert ce qui rend les cellules de glioblastome si résistantes et difficiles à détruire. Cette découverte pourrait conduire à des traitements ciblés plus efficaces à l'avenir, affirment les chercheurs.
Des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco ont récemment étudié pourquoi un type de cancer du cerveau très agressif et souvent résistant au traitement, appelé glioblastome, est «immortel».
Ils expliquent que tout commence par une mutation TERT promoteurs, qui influencent le moment TERT gène est activé.
TERT est l'un des gènes codant pour le complexe télomérase.
L'activité de la télomérase, une protéine spécialisée, est importante lorsqu'il s'agit de réguler la longueur des télomères. Ce sont des structures qui «coiffent» les extrémités des chromosomes, ou des molécules présentes dans les noyaux de la plupart des cellules, qui portent des informations génétiques.
Le rôle des télomères est d’empêcher le matériel d’ADN contenu dans les chromosomes de se défaire. Cependant, chaque fois qu'une cellule se divise, les télomères deviennent de plus en plus courts jusqu'à ce qu'ils ne soient plus fonctionnels. Cela détermine également la fin de la vie d’une cellule.
La télomérase agit en prolongeant les télomères, assurant ainsi la durée de vie d'une cellule. Pourtant, normalement, la télomérase est active dans très peu de cellules; généralement les cellules souches d'embryons humains, ce qui leur permet de continuer à croître et à se développer dans l'utérus.
Les scientifiques expliquent que les cellules de nombreux types de cancer sont capables d'imiter le mécanisme des cellules souches grâce à des mutations dans le TERT gène, ce qui leur permet de continuer à vivre pendant une période indéterminée.
Cependant, ils ajoutent également que des études récentes ont souligné que plus de 50 types de cancer peuvent accéder à «l'immortalité» non par des mutations du TERT gène, mais par des mutations de TERT promoteurs - et le glioblastome en fait partie.
Un mécanisme complexe de survie
Dans leur nouvelle étude - dont les résultats apparaissent maintenant dans la revue Cellule cancéreuse - les chercheurs ont observé que TERT les mutations du promoteur dans le glioblastome dépendent de l'existence d'un composant spécifique de la protéine GABP, un type de protéine qui joue un rôle clé dans le fonctionnement cellulaire.
En travaillant avec des cellules dérivées du glioblastome humain, l'auteur principal de l'étude Joseph Costello et son équipe ont identifié une particularité: la protéine GABP qui active le muté. TERT promoteurs du cancer du cerveau comporte une sous-unité appelée GABP-ß1L.
Costello et ses collègues ont découvert que s'ils éliminaient le GABP-ß1L des cellules tumorales en utilisant des techniques avancées d'édition de gènes et les transplantaient chez des souris, cela ralentissait considérablement la croissance tumorale. Dans le même temps, lorsque le GABP-ß1L a été éliminé des cellules saines chez les rongeurs, cela n'a pas semblé affecter leur fonctionnement normal.
«Ces résultats», explique Costello, «suggèrent que la sous-unité ß1L est une nouvelle cible médicamenteuse prometteuse pour le glioblastome agressif et potentiellement les nombreux autres cancers avec TERT mutations du promoteur. »
Les scientifiques ont également noté que les mutations observées dans le TERT promoteur dans le glioblastome permettent au GABP de se lier au promoteur et donc de l'activer. Cependant, ils ajoutent que rien de tel ne se produit jamais dans les cellules saines. «C'était vraiment intriguant pour nous», déclare Costello, ajoutant:
"Vous ne pouvez pas créer un médicament pour cibler un promoteur lui-même, mais si nous pouvions identifier comment le GABP se liait au promoteur muté dans ces cancers, nous pourrions avoir une nouvelle cible médicamenteuse remarquablement puissante."
À l'avenir, l'équipe vise à développer un type de médicament capable d'éliminer le GABP-ß1L de la même manière que l'édition génique, afin de ralentir la progression de tumeurs normalement agressives.
«En théorie, ce que nous avons maintenant est une cible thérapeutique qui n'est pas TERT lui-même, mais une clé de la TERT interrupteur qui n'est pas essentiel dans les cellules normales. Nous devons maintenant concevoir une molécule thérapeutique qui ferait la même chose », note Costello.
Lui et ses collègues mènent actuellement des recherches poursuivant cette cible thérapeutique dans les laboratoires d'une société fondée par le scientifique senior. Pour cela, ils se sont associés à GlaxoSmithKline, une société pharmaceutique.
