MII: une nouvelle approche du soulagement des symptômes semble prometteuse
Les traitements qui ciblent directement l'inflammation ne fonctionnent pas pour de nombreuses personnes atteintes d'une maladie inflammatoire de l'intestin. Aujourd'hui, de nouvelles recherches suggèrent que le blocage d'une protéine impliquée dans la coagulation sanguine pourrait être une alternative prometteuse.
Après avoir étudié les données génétiques de nombreuses personnes atteintes de maladies inflammatoires de l'intestin (MII), des scientifiques de la Washington University School of Medicine à St.Louis, MO, ont découvert que les personnes présentant les symptômes les plus graves avaient également une activité plus élevée dans les gènes associés à la coagulation sanguine.
Les gènes actifs étaient communs aux cellules inflammatoires et aux cellules épithéliales, ou aux cellules de la muqueuse intestinale.
Le gène SERPINE-1 et PAI-1, qui est la protéine qu'il code, étaient particulièrement actifs, l'équipe a donc décidé de se concentrer sur eux.
Le PAI-1 et son gène codant sont tous deux impliqués dans les premiers stades de la coagulation sanguine, mais l'étude récente est la première à les lier à l'inflammation, bien qu'indirectement.
Les chercheurs ont découvert qu'un médicament expérimental qui bloquait PAI-1 atténuait les symptômes de la MII chez un modèle murin de la maladie.
Le journal Médecine translationnelle scientifique présente maintenant un compte rendu détaillé de l'étude.
«Personne n’a jamais pensé à cibler quelque chose comme ça», déclare l’auteur principal de l’étude Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., professeur de médecine de laboratoire et génomique.
«Mais», ajoute-t-il, «nous avons trouvé ici quelque chose qui pourrait aider de nombreuses personnes atteintes de MII, en particulier celles qui ne bénéficient pas beaucoup des thérapies actuelles.»
Colite ulcéreuse et maladie de Crohn
Selon les données de 2015 des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), environ 3 millions d'adultes aux États-Unis ont déclaré avoir reçu un diagnostic de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn, les deux conditions qui composent les MII.
La principale différence entre la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn est que dans la colite ulcéreuse, l’inflammation affecte largement le côlon, alors que dans la maladie de Crohn, elle peut survenir n’importe où dans le tractus gastro-intestinal.
Les symptômes de la MII consistent principalement en des douleurs abdominales, de la diarrhée, une perte de poids et de la fatigue. Les saignements rectaux et les selles sanglantes peuvent également affecter les personnes atteintes d'une maladie plus grave.
Le traitement standard consiste à administrer des corticostéroïdes ou d'autres médicaments pour supprimer l'inflammation. Cependant, pour de nombreuses personnes atteintes de MII, cela ne fonctionne pas ou n'apporte qu'un léger soulagement.
Les médecins peuvent également traiter des symptômes plus graves avec des médicaments puissants qui suppriment le système immunitaire, y compris ceux qui bloquent la protéine immunitaire TNF. Celles-ci peuvent soulager les symptômes, mais elles ne fonctionnent pas toujours, et elles peuvent également augmenter le risque de cancer et d’infection.
Les chercheurs ont pris une nouvelle direction
Au lieu de suivre la voie déjà bien tracée de la recherche de médicaments ciblant l'inflammation, le professeur Stappenbeck et son équipe ont décidé d'aller dans une direction différente.
Ils ont effectué une recherche détaillée de gènes susceptibles de contribuer aux MICI par des voies qui ne sont pas directement liées à l'inflammation. Pour ce faire, ils ont analysé les données génétiques de 1 800 échantillons de biopsie de personnes atteintes de MII.
Diverses études avaient généré les données en comparant les biopsies de personnes atteintes de MII avec celles sans MII. Les biopsies de personnes atteintes de MII comprenaient des échantillons de tissus intestinaux enflammés et non enflammés et de cas de maladie grave, modérée et légère.
C'est cette analyse qui a produit une liste de gènes, tous impliqués dans la coagulation sanguine, qui sont plus actifs chez les personnes atteintes de MII.
Cette découverte confirme ce que d'autres ont observé: les personnes atteintes de MII sont deux fois plus susceptibles que celles sans MII de développer des problèmes de coagulation sanguine, en particulier pendant les poussées.
Finalement, l'équipe a affiné la liste sur laquelle se concentrer SERPINE-1 et sa protéine PAI-1, notant leur haut niveau d'activité dans les cellules inflammatoires et épithéliales et le fait qu'ils étaient tous deux impliqués dans les premières phases de la coagulation sanguine.
«Ce qui est le plus excitant ici», remarque le professeur Stappenbeck, «c'est que SERPINE-1 et sa protéine semble être le plus fortement exprimée chez les personnes atteintes de la maladie la plus grave et celles qui ne répondent pas aux médicaments immunosuppresseurs. "
La cible non inflammatoire semble prometteuse
Lui et ses collègues ont ensuite développé un modèle murin de MII en donnant aux souris un composé qui produit les mêmes dommages et symptômes dans l'intestin.
Par rapport aux souris témoins que l'équipe avait traitées avec un composé inoffensif, les souris IBD ont perdu du poids et leur tissu intestinal présentait des lésions et des niveaux élevés de protéines et de cellules inflammatoires compatibles avec des signes de MICI.
En outre, SERPINE-1 l'expression dans le tissu intestinal des souris IBD était six fois plus élevée que dans celle des souris témoins.
L'équipe a ensuite traité certaines des souris IBD avec du MDI-2268, un médicament expérimental qui bloquait l'action de PAI-1, et le reste avec un placebo.
Par rapport à celles qui ont reçu un placebo, les souris IBD qui ont reçu le médicament expérimental ont commencé à montrer des signes d'amélioration de leur santé. Leur perte de poids a diminué et leur tissu intestinal présentait moins de lésions et une inflammation réduite.
Le professeur Stappenbeck explique: «Nous avons trouvé une cible unique qui n'est pas une molécule inflammatoire, et pourtant la bloquant réduit l'inflammation et les signes de maladie, au moins chez la souris», ajoutant: «Si des recherches supplémentaires confirment nos résultats, nous pensons que cette cible pourrait être utile à un plus grand nombre de patients. »
L'équipe suggère que cette découverte conduira à de nouveaux types de traitement pour les personnes atteintes de MII qui ne trouvent aucun soulagement par rapport à celles qui sont actuellement disponibles.
«Les nouvelles approches thérapeutiques pour les MICI suscitent beaucoup d’intérêt, car l’inhibition des molécules inflammatoires ne fonctionne pas pour tous les patients.»
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
