Les microbes intestinaux peuvent inciter le système immunitaire à attaquer le cancer
Une étude mondiale a identifié des bactéries intestinales qui peuvent renforcer la capacité du système immunitaire à combattre les tumeurs. Cette découverte devrait aider à améliorer et à personnaliser les traitements d'immunothérapie contre le cancer.
L’immunothérapie est un terme général désignant les traitements qui augmentent la capacité du corps à lutter contre la maladie.
Un de ces traitements utilise des médicaments appelés inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
Ces derniers bloquent les protéines produites par les cellules cancéreuses et qui les protègent des attaques des cellules immunitaires.
Cependant, tous les cas de cancer ne répondent pas au traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, et les médicaments peuvent également provoquer des effets secondaires graves.
Le nouveau Communications de la nature L'étude révèle des informations qui devraient aider à identifier les personnes les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
Les informations concernent les mécanismes moléculaires par lesquels les bactéries intestinales interagissent avec le système immunitaire pour influencer sa capacité à combattre le cancer.
Le Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute de La Jolla, en Californie, a dirigé la grande équipe internationale qui a travaillé sur l'étude, qui impliquait également une collaboration avec trois hôpitaux.
Bactéries intestinales, système immunitaire et mélanome
Thomas Gajewski est professeur d'immunothérapie du cancer à l'Université de Chicago, IL, et n'a pas été impliqué dans l'enquête. Il le décrit comme «une étape importante» vers l'augmentation du «nombre de personnes qui bénéficient de l'immunothérapie».
Les chercheurs ont identifié 11 souches de bactéries intestinales dont l'interaction avec le système immunitaire a contribué à ralentir la croissance des tumeurs de mélanome chez la souris.
En outre, ils ont mis en évidence une voie de signalisation appelée réponse protéique dépliée (UPR) comme lien majeur entre les bactéries intestinales et la capacité de lutte antitumorale du système immunitaire.
L'UPR est un processus cellulaire qui aide à maintenir les populations de protéines stables et saines en éliminant celles que le stress cellulaire a causé de se replier incorrectement.
Les chercheurs ont découvert que l'activité de l'EPU était plus faible chez les personnes atteintes de mélanome dont le cancer répond aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
Ils suggèrent que cela met en évidence l'activité de l'EPU en tant que marqueur potentiel pour sélectionner les personnes atteintes de mélanome qui sont plus susceptibles de bénéficier d'une thérapie par points de contrôle immunitaire.
«Ces résultats», explique Ze'ev Ronai, auteur principal de l'étude, professeur à Sanford Burnham Prebys, «[…] identifient une collection de souches bactériennes qui pourraient activer l'immunité antitumorale et des biomarqueurs qui pourraient être utilisés pour stratifier les personnes atteintes de mélanome pour le traitement avec certains inhibiteurs de point de contrôle. »
Besoin d'améliorer la thérapie par inhibiteur de point de contrôle
Bien que beaucoup plus rare que la plupart des types de cancer de la peau, le mélanome est le plus susceptible d'envahir les tissus voisins et de se propager à d'autres endroits du corps. Sa tendance à se propager fait du mélanome un cancer grave et potentiellement mortel.
Selon l'American Cancer Society (ACS), le mélanome est responsable d'environ 1 pour cent de tous les cancers de la peau, mais représente le plus grand nombre de décès par cancer de la peau aux États-Unis.
L'ACS estime qu'en 2019, environ 96480 personnes découvriront qu'elles ont un mélanome et 7230 personnes mourront du cancer de la peau aux États-Unis.
Le traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire a eu un effet dramatique sur l'amélioration des taux de survie des personnes atteintes de mélanome, mais le cancer a toujours un risque élevé de causer la mort une fois qu'il s'est propagé.
Même lorsque les médecins combinent la thérapie par points de contrôle immunitaire avec d'autres traitements, ils ne fonctionnent que pour environ la moitié de tous les cas. En outre, les personnes atteintes d'un cancer réactif peuvent encore présenter des réactions auto-immunes, une durée de réponse limitée et même une résistance au traitement.
L'étude récente ajoute aux preuves croissantes que les microbes intestinaux peuvent influencer l'efficacité de l'immunothérapie. Des recherches antérieures ont montré, par exemple, que certaines souches de bactéries intestinales peuvent augmenter l'efficacité du traitement, tandis que certains antibiotiques et probiotiques peuvent la réduire.
Modèle de souris utile
Pour leur enquête, le professeur Ronai et ses collègues ont utilisé des souris dépourvues de la protéine de doigt RING 5 (RNF5), qui aide les cellules à éliminer les protéines mal repliées.
Ils ont découvert que ces souris pouvaient arrêter la croissance des tumeurs de mélanome tant que leur système immunitaire et leurs populations de microbes intestinaux étaient sains et intacts.
Cependant, s'ils hébergeaient les souris dépourvues de RNF5 avec des souris qui ne manquaient pas de protéines, ou s'ils les traitaient avec des antibiotiques, les animaux perdaient leur capacité à combattre les tumeurs du mélanome. Cela a démontré que les microbes intestinaux jouaient un rôle clé dans les défenses immunitaires antitumorales.
Une enquête plus approfondie a révélé l'implication de plusieurs composants du système immunitaire dans l'intestin et la réduction de l'EPU dans les cellules immunitaires et intestinales était suffisante pour activer les cellules immunitaires.
En utilisant des techniques avancées, l'équipe a constaté que les souris réduites au silence par RNF5 avaient des populations plus importantes de 11 souches de bactéries. Lorsqu'ils ont transplanté ces souches sur des souris sans germes qui n'avaient pas de bactéries intestinales, ils ont déclenché une réponse antitumorale et réduit la croissance tumorale du mélanome.
Dans une dernière série de tests, l'équipe a confirmé les résultats dans des échantillons de tissus de trois groupes distincts de personnes atteintes de mélanome qui ont ensuite reçu un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle.
Ces tests ont révélé que la réponse au traitement était en corrélation avec les niveaux de composants de l'EPU, ce qui suggère que ceux-ci pourraient servir de biomarqueurs potentiels pour prédire qui serait le plus susceptible de bénéficier de l'immunothérapie.
Les chercheurs envisagent maintenant d'identifier les molécules antitumorales produites par les bactéries intestinales.Ils ont ensuite l'intention de tester les pouvoirs antitumoraux des molécules et de découvrir quels probiotiques pourraient augmenter leur efficacité chez les personnes atteintes de mélanome.
Le professeur Ronai dit qu'il y a aussi un autre angle qu'ils souhaitent explorer. Au cours de l'étude, ils ont remarqué à quel point les souris dépourvues de RNF5 étaient plus sensibles à l'inflammation intestinale. Il s'agit également d'un effet secondaire dans certaines thérapies aux points de contrôle.
L'équipe pourrait peut-être utiliser «ce modèle puissant», ajoute-t-il, pour trouver comment corriger «l'équilibre entre l'auto-immunité et l'immunité antitumorale» afin d'aider davantage de personnes à bénéficier des immunothérapies.
«Notre étude établit un lien formel entre le microbiome et l'immunité antitumorale et souligne le rôle de l'EPU dans ce processus, répondant à une question longtemps recherchée sur le terrain.
Professeur Ze’ev Ronai
