Alzheimer: qu'est-ce qui cause des dommages aux cellules cérébrales?
Les scientifiques ont découvert un mécanisme par lequel une protéine cérébrale toxique, caractéristique de la maladie d'Alzheimer, peut endommager les neurones ou les cellules cérébrales.
L'équipe de l'Institut des Neurosciences de Grenoble en France qui a fait la découverte suggère également un moyen potentiel de désarmer le mécanisme au cours des premiers stades de la maladie.
L'étude concerne le fonctionnement des épines dendritiques, qui sont les minuscules structures dans les parties ramifiées des cellules cérébrales qui reçoivent des signaux d'autres cellules cérébrales.
Il semble que la bêta-amyloïde, une protéine toxique qui s'accumule dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, déclenche un mécanisme qui perturbe le fonctionnement des épines dendritiques.
Le mécanisme désactive une protéine appelée cofiline 1, et l'activité de cette protéine est cruciale pour le bon fonctionnement des épines dendritiques.
Le Journal des neurosciences a récemment publié un article d'étude sur la recherche.
Il décrit comment l’équipe a utilisé des échantillons de tissus cérébraux provenant de modèles de souris et de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer pour parvenir à leurs conclusions.
Une découverte clé était que l'exposition aux peptides bêta-amyloïdes, qui sont les éléments constitutifs de la protéine toxique, a conduit à une augmentation de la forme inactive de la cofiline 1.
«Qui plus est», note le co-auteur de l'étude José Martínez-Hernández, Ph.D., qui travaille maintenant au Département de biochimie et de biologie moléculaire de l'Université du Pays basque en Espagne, «les peptides bêta-amyloïdes conduisent à moins d'épines à long terme; lorsqu'ils cessent d'être fonctionnels, ils se perdent progressivement avec le temps. »
La maladie d'Alzheimer détruit les connexions cérébrales
L’Alzheimer est une maladie cérébrale irréversible qui s’aggrave avec le temps. C'est la cause la plus fréquente de démence.
La maladie érode la capacité de se souvenir, de penser et d'accomplir des tâches simples, jusqu'à ce que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ne puissent plus prendre soin d'elles-mêmes. La plupart des individus commencent à ressentir des symptômes au milieu de la soixantaine.
Selon le National Institute on Aging, les experts estiment qu'il y a plus de 5,5 millions de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer aux États-Unis.
Différentes formes de démence ont des caractéristiques différentes. Dans la maladie d'Alzheimer, les caractéristiques distinctives comprennent une accumulation toxique de bêta-amyloïde et d'une autre protéine appelée tau et la perte de connexions entre les neurones.
Les neurones transmettent des informations dans le cerveau et transportent des signaux du cerveau vers d'autres parties du corps, telles que les organes et les muscles.
Les milliards de neurones du cerveau communiquent entre eux en envoyant et en recevant des messages chimiques à travers des «structures spécialisées» appelées synapses. Ces structures vont et viennent, se renforcent et s'affaiblissent, selon l'expérience.
Le cerveau stocke des informations à long terme en modifiant la chimie et la structure des synapses. Les scientifiques pensent que la nature dynamique et fluctuante des synapses sous-tend la mémoire et l'apprentissage.
Synapses, épines dendritiques et cytosquelettes
Lorsque des informations, sous la forme de messagers chimiques, traversent une synapse d'une cellule cérébrale à une autre, des structures ramifiées appelées dendrites amènent les signaux dans le neurone récepteur.
Les épines dendritiques sont de minuscules protubérances sur les structures ramifiées qui reçoivent activement les signaux d'autres cellules cérébrales.
Les recherches récentes révèlent comment, dans les tissus cérébraux affectés par la maladie d'Alzheimer, les bêta-amyloïdes toxiques altèrent les synapses en réduisant l'activité de la protéine cofiline 1 dans les épines dendritiques.
Les cellules cérébrales ont un cytosquelette qui non seulement maintient leur structure tridimensionnelle, mais est également responsable du transport dynamique des substances à l'intérieur de la cellule.
Les cytosquelettes ont cette capacité car ils sont constitués de filaments d'actine très actifs qui, comme l'explique Martínez, «sont ancrés mais se déplacent constamment comme s'ils étaient un escalator».
Cofilin 1 divise les filaments en unités d'actine séparées, «une tâche qui maintient la dynamique active», ajoute-t-il.
L'inactivation de la cofiline 1 altère les épines dendritiques
Cependant, la phosphorylation ou l'addition d'un groupe phosphoryle à la cofiline 1 rend la protéine inactive.
Les chercheurs ont observé comment l'exposition aux peptides bêta-amyloïdes dans les cellules cérébrales en culture conduisait à une plus grande quantité de cofiline 1 phosphorylée. Cela réduisait le dynamisme des filaments d'actine et, à son tour, diminuait la capacité des épines dendritiques à recevoir des signaux.
Une enquête plus approfondie a révélé qu'une enzyme appelée protéine kinase associée à la Rho (ROCK) pourrait être une cible pour réduire la phosphorylation de la cofiline 1. L'enzyme active et désactive d'autres molécules par phosphorylation.
Des tests avec un médicament appelé Fasudil qui bloque le ROCK ont montré qu'il inversait les effets observés par l'équipe dans les filaments d'actine.
Martínez dit que les résultats de l'étude soutiennent l'idée que le ciblage de ROCK et de la cofiline 1 pendant les premiers stades de la maladie d'Alzheimer pourrait potentiellement éviter les dommages que la bêta-amyloïde inflige aux épines dendritiques et aux synapses.
Il suggère que de nouvelles recherches sur des médicaments qui «arrêtent spécifiquement cette phosphorylation» de la cofiline 1 dans les cellules cérébrales pourraient être une avenue prometteuse pour trouver de nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer.
«Nous n'avons pas proposé de mécanisme d'action, mais nous avons confirmé que l'inhibition de la voie de phosphorylation de la cofiline 1 empêche l'exposition aux peptides bêta-amyloïdes de provoquer la désactivation de la protéine et l'effet qui en résulte sur le cytosquelette des épines dendritiques. "
José Martínez-Hernández, Ph.D.
