La maladie d'Alzheimer pourrait bientôt être traitée avec des médicaments anti-VIH
Une nouvelle recherche révèle qu'une enzyme du VIH joue un rôle crucial dans la pathologie cérébrale liée à la maladie d'Alzheimer en modifiant le gène APP. Les résultats justifient «une évaluation clinique immédiate des thérapies antirétrovirales contre le VIH chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer», disent les auteurs de l'étude.
Considérée comme «la crise de santé publique la plus méconnue du 21e siècle», la maladie d'Alzheimer est la 6e cause de décès aux États-Unis et n'a pas de remède connu.
Actuellement, 5,7 millions de personnes aux États-Unis vivent avec la maladie, et les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) prédisent que le fardeau de la maladie doublera d'ici 2060.
L’Alzheimer exerce également une pression considérable sur le système de santé américain. Selon des estimations récentes, la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence ont coûté aux États-Unis 226 milliards de dollars en 2015, et les proches passent des milliards d'heures non rémunérées à s'occuper des personnes atteintes de cette maladie. Environ 40 pour cent de ces soignants développent une dépression.
La communauté médicale travaille d'arrache-pied pour essayer de comprendre comment ce trouble débilitant se produit et ce qui peut être fait pour y mettre fin. Par exemple, l'un des indices que les chercheurs ont jusqu'à présent est le soi-disant gène APP.
Le gène APP code pour une protéine appelée protéine précurseur amyloïde trouvée dans le cerveau et la moelle épinière, entre autres tissus et organes.
Bien que le rôle exact de la protéine APP soit encore inconnu, les scientifiques ont trouvé des liens entre les mutations de ce gène et le risque de maladie d'Alzheimer à début précoce. Plus précisément, plus de 50 mutations différentes dans le gène APP peuvent déclencher la maladie, ce qui représente environ 10 pour cent de tous les cas d'Alzheimer à début précoce.
Nouvelle recherche, publiée dans la revue La nature, offre des révélations sans précédent sur le gène APP. Des scientifiques du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) à La Jolla, en Californie, ont découvert que le même type d'enzyme qui permet au VIH d'infecter les cellules recombine le gène APP de manière à créer des milliers de nouvelles variantes génétiques dans les neurones des personnes. avec la maladie d'Alzheimer.
Les résultats peuvent non seulement expliquer comment l'APP entraîne l'accumulation toxique de protéines bêta-amyloïdes - qui est une caractéristique de la maladie d'Alzheimer - mais aussi «changer fondamentalement notre compréhension du cerveau et de la maladie d'Alzheimer», selon le Dr Jerold Chun, Ph. D., l'auteur principal du nouvel article.
Surtout, les nouveaux résultats suggèrent que les thérapies antirétrovirales actuellement utilisées pour traiter le VIH peuvent également être utiles pour traiter la maladie d'Alzheimer.
Lorsque la recombinaison génétique «tourne mal»
Le Dr Chun et son équipe ont utilisé des techniques d’analyse de pointe axées sur des échantillons à cellules uniques et multiples pour étudier le gène APP dans des échantillons de cerveau sains et d’Alzheimer.
Ils ont découvert que le gène APP engendre de nouvelles variations génétiques dans les neurones grâce à un processus de recombinaison génétique. Plus précisément, le processus nécessite une transcriptase inverse, qui est la même enzyme trouvée dans le VIH.
La transcription inverse et la «réinsertion des variantes génétiques dans le génome d'origine» ont créé des modifications permanentes de l'ADN qui se sont produites «mosaïquement».
«La recombinaison génique a été découverte à la fois comme un processus normal pour le cerveau et comme un processus qui ne va pas dans la maladie d’Alzheimer», explique le Dr Chun, qui est également professeur et vice-président senior de Neuroscience Drug Discovery à SBP.
Les chercheurs rapportent que 100% des échantillons de cerveau atteints de la maladie neurodégénérative présentaient également un nombre disproportionné de variations génétiques différentes de l'APP par rapport à des cerveaux sains.
L’auteur principal de l’étude explique: «Si nous imaginons l’ADN comme un langage que chaque cellule utilise pour« parler », nous avons constaté que dans les neurones, un seul mot peut produire plusieurs milliers de mots nouveaux, jusque-là non reconnus.»
«C'est un peu comme un code secret intégré dans notre langage normal qui est décodé par recombinaison génétique», ajoute le Dr Chun. "Le code secret est utilisé dans des cerveaux sains, mais semble également être perturbé dans la maladie d'Alzheimer."
Traiter la maladie d'Alzheimer avec des médicaments anti-VIH
Le Dr Chun et ses collègues suggèrent que la thérapie antirétrovirale qui bloque la transcriptase inverse peut être un traitement efficace pour la maladie d'Alzheimer.
«Nos résultats fournissent une justification scientifique pour une évaluation clinique immédiate des thérapies antirétrovirales contre le VIH chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.»
Dr Jerold Chun
«De telles études peuvent également être utiles pour les populations à haut risque, telles que les personnes atteintes de formes génétiques rares de la maladie d'Alzheimer», ajoute le chercheur.
Les scientifiques soulignent également que les personnes âgées séropositives qui prennent des médicaments antirétroviraux ont tendance à ne pas développer la maladie d'Alzheimer, ce qui peut étayer les conclusions des chercheurs.
Les scientifiques affirment également que leurs découvertes peuvent servir à expliquer un mystère qui intrigue les chercheurs depuis des années. La communauté médicale accepte largement l’idée que l’accumulation d’une protéine toxique appelée bêta-amyloïde provoque la neurodégénérescence d’Alzheimer.
Cependant, chaque fois que les chercheurs ont testé des traitements conçus pour cibler cette accumulation toxique dans les essais cliniques, ces traitements ont échoué.
Mais les nouvelles découvertes, disent le Dr Chun et son équipe, mettent en lumière cette contradiction déconcertante. «Les milliers de variations du gène APP dans la maladie d'Alzheimer fournissent une explication possible aux échecs de plus de 400 essais cliniques ciblant des formes uniques de bêta-amyloïde ou des enzymes impliquées», déclare Chun.
«La recombinaison du gène APP dans la maladie d'Alzheimer peut produire de nombreux autres changements génotoxiques ainsi que des protéines liées à la maladie qui ont été ignorées sur le plan thérapeutique lors d'essais cliniques antérieurs.»
«Les fonctions de l'APP et de la bêta-amyloïde qui sont au cœur de l'hypothèse amyloïde peuvent maintenant être réévaluées à la lumière de notre découverte de recombinaison génétique.»
Dr Jerold Chun
Bien que les nouvelles découvertes soient révolutionnaires, il reste encore beaucoup à découvrir, ajoute le Dr Chun. «La découverte d’aujourd’hui est un pas en avant, mais il y en a tellement que nous ne savons toujours pas», dit-il.
«Nous espérons évaluer la recombinaison génétique dans plus de cerveaux, dans différentes parties du cerveau et impliquant d'autres gènes recombinés - dans la maladie d'Alzheimer ainsi que dans d'autres maladies neurodégénératives et neurologiques - et utiliser ces connaissances pour concevoir des thérapies efficaces ciblant la recombinaison génétique.»
