Ce médicament n'a pas réussi à traiter le cancer, mais il pourrait améliorer la démence
La démence - un terme générique désignant diverses affections neurodégénératives impliquant une perte de mémoire et d'autres formes de déficience cognitive - est difficile à traiter car ses causes restent inconnues. Les chercheurs, cependant, font des progrès considérables.
Le Dr Kenneth Kosik, professeur Harriman de neurosciences à l'Université de Californie (UC), Santa Barbara, a récemment dirigé une équipe d'experts qui se concentrait sur l'utilisation d'un médicament connu pour traiter l'accumulation toxique d'une protéine appelée «tau» dans le cerveau .
Habituellement, les protéines tau jouent un rôle dans la stabilisation des microtubules. Ce sont des éléments d'axones, les «tiges» qui relient les neurones (cellules du cerveau) et leur permettent de communiquer.
On pourrait «penser aux [protéines tau] comme aux traverses sur les voies ferrées qui maintiennent ensemble les voies des microtubules», explique le Dr Kosik.
Cependant, peut-être à la suite d'une mutation, les protéines tau se replient parfois mal, ce qui signifie qu'elles deviennent collantes et peu solubles, «obstruant» les connexions entre les cellules cérébrales.
Ces changements sont cohérents avec le développement d'une forme de démence appelée «démence frontotemporale», qui affecte les lobes temporal et frontal du cerveau, entraînant une altération de l'expression émotionnelle, du comportement et des capacités de prise de décision.
«Les patients ne présentent pas au départ de très nombreux problèmes de mémoire, voire aucun, dans cette condition. Ils ont tendance à montrer plus de problèmes psychiatriques, souvent avec des personnalités impulsives dans lesquelles ils manifestent des comportements inappropriés », note le Dr Kosik.
Une nouvelle voie pour le traitement de la démence
Dans la présente étude, l’équipe du Dr Kosik a recueilli des échantillons de cellules cutanées d’individus qui avaient des formes mutées de tau. Ensuite, en laboratoire, les scientifiques ont converti ces cellules échantillonnées en cellules souches puis en neurones afin de pouvoir retracer les types de mutations génétiques susceptibles d'affecter tau.
Les résultats, que les chercheurs rapportent dans la revue Médecine translationnelle scientifique, ont indiqué que trois gènes présentaient des dérèglements dans les mutations tau.
De ces trois gènes, cependant, l'équipe s'est concentrée sur un - RASD2 - qui pilote l'activité de molécules productrices d'énergie appelées GTPases.
«Les gens avaient déjà parlé de ce gène comme étant possiblement impliqué dans la maladie de Huntington, qui est une autre maladie neurodégénérative», explique le Dr Kosik, ajoutant que RASD2 et un autre gène similaire appelé RAS ont attiré beaucoup d'attention de la part des chercheurs car ils semblent réagir aux médicaments.
«Il existe des médicaments ou des médicaments potentiels ou de petites molécules qui pourraient affecter les niveaux de ce gène», note le Dr Kosik.
En étudiant RASD2, les chercheurs ont été intrigués par une GTPase appelée RHES, que ce gène code. Cependant, alors que l’activité de RHES en tant que protéine est l’objet habituel des études, l’équipe s’est intéressée à d’autres aspects de cette GTPase.
«Nous avons fini par nous concentrer sur le fait que cette protéine et tous les membres de sa famille sont attachés à la membrane cellulaire d'une manière très intéressante», explique le Dr Kosik.
RHES, explique-t-il, se fixe à l'intérieur des membranes cellulaires via une chaîne carbonée connue sous le nom de «groupe farnésyle». Les scientifiques qualifient le processus d'attachement de «farnésylation».
Travailler avec un médicament existant
«Il existe une enzyme appelée farnésyl transférase qui prend cette protéine, RHES, et la fixe à la membrane, et nous avons décidé de nous concentrer sur cette réaction», explique le Dr Kosik, admettant que «[c] était un peu un saut vers allez dans la direction.
Des recherches antérieures sur la farnésyl transférase se sont concentrées sur la perturbation de la farnésylation, émettant l'hypothèse que cette action pourrait aider à traiter les tumeurs cancéreuses. En fait, «il s'avère que les médicaments de cette catégorie, appelés inhibiteurs de la farnésyltransférase, ont été testés chez l'homme», souligne le Dr Kosik.
Il note que ces médicaments sont «sûrs», même s'ils «n'ont pas fonctionné contre le cancer». Les inhibiteurs de la farnésyltransférase pourraient-ils cependant fonctionner comme traitement de la démence? C'est ce que les chercheurs de l'UC Santa Barbara ont décidé de déterminer.
Ils ont testé un médicament qui avait échoué en tant que traitement du cancer - le Lonafarnib - sur des modèles murins de démence, et cette tentative était prometteuse. Les souris qui présentaient des comportements erratiques à 10 semaines se comportaient normalement à 20 semaines.
Lorsqu'ils ont scanné le cerveau des rongeurs, les scientifiques ont découvert que le médicament avait stoppé l'inflammation et les lésions tissulaires dans le cerveau. Cela avait également considérablement réduit le nombre d'enchevêtrements tau - ces accumulations collantes avaient en fait presque disparu dans l'hippocampe, la région du cerveau qui joue le rôle le plus important dans le rappel de la mémoire.
«Le médicament est très intéressant. Il semble avoir un effet sélectif uniquement sur les formes de tau qui sont prédisposées à former les enchevêtrements neurofibrillaires », observe le Dr Kosik.
Prometteur mais actuellement hors limites
Pour s'assurer que Lonafarnib a agi en attaquant le RHES farnésylé, les chercheurs ont examiné un autre ensemble de modèles murins de démence dans lesquels ils ont activé un gène qui bloque la production de RHES.
Dans ce cas, le comportement des souris s’est amélioré de la même manière qu’avec le traitement par Lonafarnib, ce qui prouve que l’action du médicament sur le RHES farnésylé est responsable de ses bienfaits.
«Cela nous fait commencer à penser que bien que le médicament soit effectivement un inhibiteur général de la farnésyl transférase, l’une des façons dont il fonctionne est de cibler spécifiquement la farnésylation de RHES. Et, heureusement, les autres inhibitions farnésyliques qu'il fait également ne sont pas toxiques. "
Dr Kenneth Kosik
Désormais, les scientifiques de l'UC Santa Barbara sont intéressés à faire passer leurs recherches à l'étape suivante et envisagent d'organiser les premiers essais cliniques avec des volontaires humains.
La première étape à partir de là, explique l'équipe, serait de s'assurer que le médicament peut pénétrer dans le cerveau humain et atteindre sa cible: RHES farnésylés dans les neurones.
Cependant, les chercheurs sont déjà confrontés à un obstacle majeur car les fabricants de Lonafarnib testent actuellement le médicament pour une autre indication, à savoir comme traitement pour une maladie génétique appelée progeria.
Ainsi, Lonafarnib est interdit jusqu'à ce que les résultats de cet essai arrivent et que le médicament reçoive son approbation. «C’est un défi de taille», admet le Dr Kosik.
