Comment la destruction d'un promoteur de tumeur pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer
Les scientifiques ont découvert un mécanisme cellulaire qui entraîne la formation de tumeurs dans la plupart des types de cancer. Cette découverte pourrait conduire à de nouvelles thérapies indispensables pour le cancer, y compris le cancer du sein triple négatif difficile à traiter.
La découverte concerne l'activité moléculaire de la protéine suppresseur de tumeur p53. Cette protéine se trouve à l’intérieur du noyau de la cellule et protège l’ADN de la cellule du stress. Il a acquis le surnom de «gardien du génome» pour cette raison.
Cependant, les formes mutées de p53, qui sont courantes dans le cancer, se comportent différemment de p53 ordinaire. Au lieu de protéger la cellule, ils peuvent acquérir des propriétés oncogènes ou promotrices de tumeurs et devenir des moteurs actifs du cancer.
Des études antérieures avaient déjà montré que les mutations p53 sont plus stables que leurs homologues non mutants et peuvent s'accumuler jusqu'à ce qu'elles les éclipsent dans le noyau. Cependant, le mécanisme derrière la stabilité des mutations p53 est resté incertain.
Désormais, des chercheurs de l'École de médecine et de santé publique de l'Université du Wisconsin-Madison ont décelé le mécanisme de stabilisation et suggèrent qu'il offre une cible prometteuse pour de nouveaux traitements contre le cancer. Leurs résultats figurent dans la revue Biologie cellulaire de la nature.
Le processus de stabilisation fait intervenir deux molécules: l'enzyme PIPK1-alpha et son «messager lipidique» PIP2. Entre eux, ils semblent réguler la fonction de p53.
«Bien que p53 soit l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer», explique le co-chercheur principal et auteur de l'étude Vincent L. Cryns, qui est professeur de médecine, «nous n'avons toujours aucun médicament qui cible spécifiquement la p53.»
«Gardien du génome»
La protéine p53 protège le génome de plusieurs manières. À l'intérieur du noyau, il se lie à l'ADN. Lorsque la lumière ultraviolette, le rayonnement, les produits chimiques ou d'autres agents infligent des dommages à l'ADN, p53 décide s'il faut réparer les dommages ou demander à la cellule de s'autodétruire.
Si la décision est de réparer l'ADN, p53 déclenche d'autres gènes pour démarrer ce processus. Si l'ADN est irréparable, p53 arrête la cellule de se diviser et envoie un signal pour commencer l'apoptose, qui est un type de mort cellulaire programmée.
De cette manière, la p53 non mutante empêche les cellules dont l'ADN est endommagé de se diviser et de se développer potentiellement en tumeurs cancéreuses.
Cependant, de nombreuses formes mutantes de p53 impliquent un changement en un seul bloc de construction, ou acide aminé, dans la molécule de protéine, ce qui l'empêche d'arrêter la réplication des cellules dont l'ADN est endommagé.
En utilisant une gamme de cultures cellulaires, l'équipe à l'origine de la nouvelle étude a découvert que l'enzyme PIPK1-alpha se lie avec p53 pour fabriquer PIP2 lorsque les cellules sont stressées en raison de dommages à l'ADN ou d'une autre cause.
La PIP2 se lie également fortement à la p53 et associe la protéine à de «petites protéines de choc thermique». C'est cette association avec les protéines de choc thermique qui stabilise le mutant p53 et lui permet de favoriser le cancer.
«Les petites protéines de choc thermique sont vraiment efficaces pour stabiliser les protéines», explique le professeur Cryns.
«Dans notre cas, leur liaison au mutant p53 facilite probablement ses actions de promotion du cancer, ce que nous explorons activement», ajoute-t-il.
Cibler p53 pour lutter contre le cancer
Les scientifiques ont été surpris de trouver PIPK1-alpha et PIP2 dans le noyau des cellules, car ces deux molécules ont tendance à se produire uniquement dans les parois cellulaires.
Ils ont également découvert que la perturbation de la voie PIP2 empêchait l'accumulation du mutant p53, l'empêchant efficacement de favoriser le développement de la tumeur.
L'équipe suggère que se débarrasser du mutant p53 pourrait être un moyen puissant de lutter contre les cancers dont il est le principal moteur.
Cela pourrait être une voie prometteuse pour découvrir des médicaments pour traiter le cancer du sein triple négatif, un type agressif qui, de par sa nature, a peu d'autres vecteurs de médicaments à cibler.
Les chercheurs recherchent déjà des composés qui bloquent PIPK1-alpha et pourraient devenir des médicaments candidats pour le traitement des tumeurs avec le mutant p53.
«Notre découverte de ce nouveau complexe moléculaire indique plusieurs façons différentes de cibler p53 pour la destruction, y compris le blocage de [PIPK1-alpha] ou d'autres molécules qui se lient à p53.»
Professeur Vincent L. Cryns
